Investigator-Initiated Trial of Prostaglandin I2 in Patients with Intractable Tinnitus

Park, Soo-Kyung; Choi, Seung Hyo; Ahn, Joong Ho; Chung, Jong Woo

Original Article

Auditory and vestibular disorders

Korean Journal of Audiology 2008;12(2):86-89.

Investigator-Initiated Trial of Prostaglandin I2 in Patients with Intractable Tinnitus

Soo-Kyung Park, Seung Hyo Choi, Joong Ho Ahn, Jong Woo Chung

Department of Otolaryngology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea

이명환자에서 Prostaglandin I2의 이명치료 효과

박수경^, 최승효^, 안중호^, 정종우

울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실

Abstract

Background and Objectives
Tinnitus can generate by medicines inhibit formation of prostaglandin (PG) like NSAIDs and furosemides. We thought inhibition of PGs play role in generation of tinnitus. Therefore we studied the administration of PGs is effective against tinnitus.

Subjects and Methods
We selected objects they had unilateral or bilateral tinnitus under one year without the cause of central or systemic diseases, vasomotor or cardiac diseases and psychologic diseases. We divided patients into experimental group and control group in use of the table of random numbers. We administered Berast^® (synthetic PGI2, beraprost sodium) 2 tablets (0.04 mg) three times in a day to experimental groups for 4 weeks. We administered Ginexin^® (Ginko biloba) 1 tablet (80 mg) three times in a day to control groups for 4 weeks. Before and after 2, 4 weeks the end of administration both groups underwent Tinnitus Handicap Inventory (THI) and Visual Analogue Scale (VAS) for evaluation of state of the tinnitus.

Results
Before administration of medicines THI scores was 32±16 and 29±16 in experimental group (n=18) and control group (n=17) irrespectively (p=0.451). VAS score was 4.9±1.1 and 5.6±2.1 irrespectively (p=0.531). After 4 weeks the end of administration THI scores slightly improved before administration (p=0.138). But there is no difference in VAS score (p=0.672). There was side-effects like palpitation (n=1) in experimental group.

Conclusions
There is no difference in the state of tinnitus between experimental and control group. Therefore we think there is no difference in efficacy between Berast^® and Ginex^® in the treatment of tinnitus.

Keywords: Tinnitus;Treatment;Prostaglandin;Clinical trials.

Address for correspondence : Jong Woo Chung, MD, Department of Otolaryngology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea
Tel : +82-2-3010-3718, Fax : +82-2-489-2773, E-mail : jwchung@amc.seoul.kr

서     론

이명은 전 인구의 17%, 성인 인구의 30% 이상에서 가지고 있는 질환으로 이들 중 약 사분의 일은 이명을 주소로 병의원을 방문하게 된다. 미국의 경우 약 이백만 명에 달하는 환자가 심한 이명으로 정상적인 생활을 누리기 힘들다고 보고되고 있다. 이명의 치료에는 여러 가지 방법들이 소개되고 있으며 다양한 약물들이 개발되고 있다.
이명의 치료에 있어 prostaglandin(PG)이 효과가 있을 수 있는데, 그 가능성에 대한 여러 증거들이 있다. 우선 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)는 일시적으로 청력을 악화시키거나 이명을 발생시킬 수 있는 것으로 잘 알려져 있는데, NSAID는 cyclo-oxygenase를 활성화시켜 혈장내의 PG 농도를 낮춘다.¹⁾ 또한 루프 이뇨제 퓨로세마이드(furosemide)는 내이 내의 PG의 직접 유도물인 트롬복산 수용체의 부분적인 활성화를 일으키며, 전신적으로 PG 대사에 영향을 주기 때문에 이명의 치료에 사용되고 있다.²⁾ 동물실험 결과 소음 노출 후에 PG 농도와 비율에 변화를 관찰할 수 있었다.³⁾ 아미노글라이코사이드계 항생제의 이독성에도 PG 농도가 낮아지는 효과가 어느 정도 같이 작용할 수 있다. 아미노글라이코사이드 항생제는 cell membrane phospholipid와 상호작용을 일으키는 것으로 잘 알려져 있다.^4,^5,^6,^7,^8,⁹⁾ 유모세포의 글라이코칼릭스(glycocalyx)도 phospholopid의 일종이며 이것에서 PG가 유도된다.¹⁰⁾ NSAID, 아미노글라이코사이드계 항생제, 루프 이뇨제는 모두 이명의 발생에 관련이 있으며, 모두 와우 내에서 PG의 농도를 변화시킨다는 공통분모를 가지고 있다. 따라서 저자들은 PG 대사의 변화가 이명의 발생에 영향을 준다는 가설을 세우게 되었다.
PG는 여러 가지 종류가 있으며, 모든 종류의 조직에서 발견된다. 와우에서는 정상상태에서 PGI2, PGE2, PGF2 등 세 가지 종류의 PG가 합성되는 것으로 알려져 있다.^10,^11,¹²⁾ PG는 compound action potential을 증가 또는 감소시키거나 구심성 자극에 의한 반응을 차단함으로써 와우의 생리적 특성에도 영향을 주는 것이 밝혀졌다.¹³⁾ 그리고 이전 연구에서 PG가 구심성 자극의 전도에 신경전달물질로 작용할 수도 있음이 밝혀졌다.¹⁴⁾
이러한 점들을 고려할 때, 저자들은 이명의 발생에 있어 PG가 중요한 작용을 할 수 있으며, 이명환자에서 PG의 농도가 저하되어 있을 것이고, 따라서 와우 내의 PG 농도를 높인다면, 이명의 크기가 감소할 수 있을 것이라는 가설을 세울 수 있었다. 저자들은 이 가설을 증명하기 위하여 합성 PGI₂ 인 Berast^®를 이명이 심한 환자에게 복용시켜 이명의 감소하는지 알아 보고자 하였다.

대상 및 방법

본 연구는 연구계획서와 동의서, 증례양식에 대한 서울아산병원 임상연구심의위원회의 심의 통과 후 시행하였다.

대상환자
연구에 포함된 환자는 최근 1년 이내에 발생한 양측, 또는 일측의 이명을 가지는 환자를 대상으로 하였다. 그러나 이명 원인이 혈관운동성 또는 심장병이 원인인 경우, 이명의 원인이 중추성 또는 전신성 질환인 경우, 정신적으로 불안정한 상태에서 발생한 경우, 이명의 치료를 위해 수술적 치료가 필요한 경우, 임신이나 수유 등 연구임상약 사용이 금기인 경우, 출혈성 경향을 가지는 질환이나 기타 심각한 동반 질환을 가지는 환자는 연구에서 제외하였다.
이명환자들을 난수표를 이용한 무작위 배정방식으로 실험군과 대조약군으로 35명을 선정하였다. 각각 실험군 18명, 대조군 17명이었다.

검 사
실험군과 위약군 환자 모두에서 중추성 질환유무의 파악 및 와우의 기능 평가를 위하여 순음청력검사(Pure Tone Audiometry, PTA), 어음명료도검사(Speech Audiometry, SA), 주파수 변조 이음향반응검사(Distortion Product Otoacoustic Emission, DPOAE), 역치상순음소실검사(Suprathreshold Adaptation test, STAT)등을 실시하였다.

약제의 투여
약물은 모두 설명서와 포장지가 포함된 상태로 환자는 자신이 복용하는 약물을 알 수 있는 상태로 복용하였다. 실험군에서는 PGI2(Berast^®)를 하루 세 번, 한 번에 2정씩 4주 동안 투여하였다. 대조약군에서는 Ginexin을 하루 세 번, 한 번에 1정씩 4주 동안 투여하였다.

치료 후의 약물 반응 평가
치료 후 결과를 평가하기 위하여 환자의 주관적인 이명 감소 여부를 물어보았으며, 이명 핸디캡검사(Tinnitus Handicap Inventory, THI)와 이명의 주관적 평가(Visual Analogue Scale, VAS)를 약물 투여 전과 약물 투여 종료 후 1달 후에 시행하였다. 또한 약물의 치료용량에 따른 부작용도 조사하였다.

결     과

총 35명의 환자 중 실험군은 18명, 대조군은 17명이었다.

일반적인 사항
실험군은 남자가 11명, 여자가 7명이었으며, 대조군은 남자가 10명, 여자가 7명이었다. 실험군의 평균 연령은 49세였고, 대조군의 평균 연령은 48세였으며, 두 군간의 연령의 차이는 없었다(p=0.512).

이명의 방향성
   실험군에서 이명의 위치는 우측이 5명(28%), 좌측이 9명(50%), 양측이 4명(22%)이었다. 대조군에서는 이명의 위치는 우측이 4명(24%), 좌측이 8명(47%), 양측이 5명(29%)이었다.

중추성 또는 전신적 질환 유무
순음청력검사, 어음명료도검사, 주파수 변조 이음향반응검사, 역치상순음소실검사를 시행한 결과 중추성 난청이 의심되는 환자는 없었다. 방사선학적 검사상 transorbital mastoid view를 시행하였으며, 이 검사에서도 내이도의 이상이 관찰되는 환자는 없었다.

약물 투여 후의 반응
치료 전 THI score는 실험군이 38±16, 대조군이 32± 19였으며, 두 군간의 유의한 차이는 없었다(p=0.451). 치료 전 VAS score도 실험군이 4.9±1.1, 대조군이 5.6±2.1로 두 군간의 유의한 차이는 없었다(p=0.531)(Table 1).
실험군에서 약물 투여 2주 후의 THI score와 VAS score는 약물 투여 전과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 대조군에서도 약물 투여 2주 후의 THI score와 VAS score는 약물 투여 전과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 2주와 4주째의 THI score와 VAS score의 각 군간 차이도 보이지 않았다(Table 1).
각 군 내에서 치료기간에 따른 변화를 보면 실험군에서 약물투여 4주 후의 THI score는 약물 투여 전의 THI score에 비해 통계적인 의의는 없지만 어느 정도 개선을 보였다 (p=0.138). 그러나 VAS score는 치료 4주 후에 점수가 치료 전의 점수와 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.672). 대조군에서는 약제의 투여시기에 따라 THI score와 VAS score의 변화를 관찰할 수 없었다(Fig. 1).
실험군 18명 중 8명(44%)의 환자가 이명의 주관적인 개선을 보고하였고, 대조군 17명 중 6명(35%)의 환자가 이명이 개선되었다고 보고하였다. 주관적으로 이명이 호전된 환자들을 분석한 결과 실험군이나 대조군 모두 THI의 개선이 보였으며 개선되는 수치는 실험군에서 약간 더 많게 나타났으나 통계적인 의미는 없었다(Table 2).

약물 투여에 따른 부작용
   실험군 중 1명(6%)에서 심계항진을 호소하였으며, 대조군 중 1명(9%)에서 두통을 호소하였다. 4주간의 투약 후 그 외 다른 부작용을 호소한 환자는 없었다.

고     찰

Briner와 House 등은 합성 PGE2인 Misoprostol을 이용하여 24명의 환자에서 Blinded, placebo controlled 연구를 통해 이명치료를 하고자 시도했으며 약물 농도가 치료 농도에 도달한 시기에 24명의 환자 중에서 8명에서 이명의 심한 정도 및 집중력의 향상을 가져왔다.¹⁵⁾ 이명 치료에 사용되었던 carbarmazepine, phenytoin, lidocaine, tocaninide, flacainide acetate, alprazolam, nortriptyline과 Misoprostol의 이명에 대한 치료 효과를 비교한 연구에서 alprazolam, lidocaine, nortriptyline의 치료 효과가 있었지만 이들 약물에 부작용이 있거나 약물 사용이 금기인 환자들에게 Misoprostol이 대안이 될 수 있겠다.¹⁶⁾ 이렇듯 이명의 치료로 여러 약물들의 사용이 시도되었고 실제로도 사용하고 있지만 효과가 불명확한 경우가 많으며 약물 사용에 따른 부작용이 많은 것도 사실이다. Carbarmazepine의 경우 무과립구증과 같은 심각한 부작용이 있음은 널리 알려져 있으며, nortriptyline 등과 같은 삼환계 항우울제는 녹내장, MAO 저해제와의 중복투여 금기 등과 같은 주의 사항이 많다. 고혈압과 당뇨병이 있는 이명환자에서 PGE2를 이용한 치료에서 위약군에 비해 이명의 크기가 감소하였다고 하였으며 이를 통해 고혈압 및 당뇨병이 있는 만성 이명환자에서 효과적이고 안전한 약물이라고 제시하였다.¹⁷⁾
이렇듯 PG는 이명에 대한 치료 효과도 좋을 뿐만 아니라 부작용이 비교적 적기 때문에 다른 질환이 동반되어 있는 고령의 환자에서 효과적으로 사용할 수 있겠다.
하지만 이번 연구에서는 실제적으로 많은 환자를 대상으로 시행하지 못하였으며, 대조군에서 사용한 Ginko biloba가 이명에 대한 치료 효과가 불분명한 약이기 때문에 PG의 효과를 Ginko biloba와 비교하는 것이 무리일 수 있었다. 하지만 이명에 대한 특효 치료 약물이 없고 현재 가장 일반적으로 널리 사용되는 Ginko biloba와 치료 후 이명 증상 호전 정도의 차이가 없다고 하였으므로 다음 연구에서는 효과가 확실하게 없는 분명한 위약을 선택하여 좀 더 많은 수의 환자들을 대상으로 장기간의 연구를 진행할 수 있을 것이다. 또한 이명에 대한 치료 효과가 분명한 약물이 밝혀진다면 그 약물에 대해 치료 효과에 차이가 없음을 확인하는 연구가 진행될 수 있겠다.
하지만 THI, VAS 등과 같이 널리 통용되는 이명 평가 방법이 있지만 치료의 효과를 객관적으로 평가하기에는 분명히 한계가 있으며, 따라서 이명환자들의 증상 호전 여부를 보다 객관적으로 판정할 수 있는 검사가 필요할 것이다.
한편 이전의 논문들이 합성된 PGE2를 이용하여 이명을 치료하고 그 효과를 판정하는 연구를 통해 얻어진 것들이었지만 이번 우리의 연구는 합성된 PGI2를 이용하여 이명에 대한 그 치료 효과를 보고자 하였던 논문이었기 때문에 그 의의가 있다고 본다.

결     론

본 임상실험 결과 Berast^®는 기존에 이명치료에 일반적으로 사용되고 있는 ginexin에 비해, 이명치료에 동등한 효과를 가지고 있다고 생각된다. 또한 Berast^®는 수용 가능한 부작용을 보여 이명치료에 안전하게 사용될 수 있다고 생각된다.

REFERENCES

AEscoubet B, Amsallem P, Ferrary E, Tran Ba Huy P. Prostaglandin synthesis by the cochlea of the guinea pig. Influence of aspirin, gentamicin, and acoustic stimulation. Prostaglandins 1985;29:589-99.
Weiner I. Diureticsand other agents employedin the mobilization of edema fluids. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P. editors. The pharmacological Basis of Therapeutic. 8^th ed. New York: Pergamon Press;1990. p.713-31.
Ono T, Schacht J. Acoustic stimulation increases phosphoinositide breakdown in the guinea pig cochlea. Neurochem Int 1989;14:327-330.
Forge A, Zajic G, Davies S, Weiner N, Schacht J. Gentamicin alters membrane structure as shown by freeze-fracture of liposomes. Hear Res 1989;37:129-39.
Wang BM, Weiner ND, Ganesan MG, Schacht J. Interaction of calcium and neomycin with anionic phospholipid-lecithin liposomes. A differential scanning calorimetry study. Biochem Pharmacol 1984;33:3787-91.
Williams S, Zenner HP, Schacht J. Three molecular steps of aminoglycoside ototoxicity demonstrated in outer hair cells. Hear Res 1987;30:11-8.
de Groot JC, Veldman JE. Early effects of gentamicin on inner ear glycocalyx cystochemistry. Hear Res 1988;35:39-45.
Takumida M, Bagger-Sjöbäck D, Harada Y, Lim D, Wersäll J. Sensory hair fusion and glycocalyx changes following gentamicin exposure in the guinea pig vestibular organs. Acta Otolaryngol 1989;107:39-47.
Takumida M, Bagger- Sjöbäck D, Wersall J, Harada Y. The effect of gentamicin on the glycocalyx and the ciliary interconnections in vestibular sensory cells: A high resolution scanning electron microscopic investigation. Hear Res 1989;37:163-70.
Kawata R, Urade Y, Tachibana M, Mizukoshi O. Prostaglandin synthesis by the cochlea. Prostaglandins 1988;35:173-84.
Ferrary E, Bernard C, Sterkers O, Escoubet B. Prostaglandins in the semicircular canal of the frog. Hear Res 1987;26:139-44.
Tran Ba Huy P, Ferrary E, Escoubet B, Sterkers O. Strial prostaglandins and leukotrienes. Biochemical characteristics and interrelationship with furosemide. Acta Otolaryngol 1987;103:558-66.
Campbell W. Lipid derived autocoids: Ecosanoids and platelet-activating factor. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P. editors. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed. New York: Press;1990. p.600-17.
Galli C, Petroni A. Eicosanoids and the central nervous system. Ups J Med Sci suppl 1990;48:133-44.
Briner W, House J, O'Leary M. Synthetic prostaglandin E1 misoprostol as a treatment for tinnitus. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993;119:652-4.
Crinnion CL, McCart GM. Misoprostol for tinnitus. Ann Pharmacother 1995;29:782-4.
Akkuzu B, Yilmaz I, Cakmak O, Ozluoglu LN. Efficacy of misoprostol in the treatment of tinnitus in patients with diabetes and/or hypertension. Auris Nasus Larynx 2004;31:226-32.