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Electrophysiology, Auditory and Vestibular Disorders
Korean Journal of Audiology 1997;1(1):70-75.
Clinical value of Auditory Brainstem Response on Early Diagnosis of Diabetic Central Nervous System Complications
Han Kyu Suh1, Sang Hoon Shin1, Dong Hee Yoo1, Jae Yong Lee1, Hyun Ho Lim1, Soon Jae Hwang1, Lee Byeong Park2
1Department of Otolaryngology-Head Neck Surgery
2Endocrinology, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea
당뇨성 중추신경계 합병증의 조기 진단에서 뇌간유발전위검사(Auditory Brainstem Response)의 유용성
서한규1, 신상훈1, 유동희1, 이재용1, 임현호1, 황순재1, 박이병2
1고려대학교 의과대학 이비인후-두경부외과
2내분비내과학교실
Abstract

The central nervous system (CNS) has been known spared from the target of late complication of diabetes. Recently, however many clinical and experimental studies reported that the CNS was also a target organ of diabetic complications and symptoms or signs of CNS involvement were evident before the appearance of symptoms of the classic target organs. Among many symptoms, vertigo/dizziness and fluctuating hearing impairment, the inner ear symptoms, were the first and most frequent symptoms. This study was designed to evaluate value of auditory brainstem response (ABR) in early detection of diabetic central nervous system complications. We performed ABR to 40 diabetes diagnosed in the Endocrinology department and 40 normal control groups to compare interpeak latencies (IPL) from January 1996 to January 1997. After then obtained brain MRI from diabetic patients having delayed IPL more than 0.3msec than the other side. Interpeak latency between wave I and III (I-III IPL) and I-V IPL were delayed beyond 2 standard deviations value in diabetic patients compared to those of normal control group. Twelve diabetic patients with delayed IPL more than 0.3msec compared to contralateral ear were scanned with brain MRI. In five patients, multiple small lacuna lesions were detected in the cerebral peduncle, periventricular area and cerebrum. Correlation rate of diabetic patients with abnormal MRI findings and delayed I-III IPL was 44%, and that of I-V IPL was 42%. These findings mean that the inner ear symptoms may be the first sign of CNS involvement of complicated diabetes and stress the value of the short latency evoked potential (ABR) as a sensitive and early diagnostic approach to the study of preclinical diabetic complications. 

Keywords: Diabetes;Central nervous system complication;Auditory brainstem response
서론 당뇨병은 망막병증, 신장병증과 말초 신경 병증의 3대 후기합병증을 특징으로 하는 대표적인 성인병으로 이런 후기합병증들은 당뇨 발생 10∼20년 경과 후에야 발병한다고 알려져 왔으나 최근 중추 신경계가 새로운 당뇨 합병증의 표적 기관으로 중추신경계의 합병증이 기존의 알려졌던 표적 기관보다 조기에 발생하며1) 합병증이 발생할 경우 현훈이나 평형장애, 오심, 구토 등의 전정 증상이나 변동성 청력 감소같은 내이 증상이 초기에 흔히 나타난다고 보고되고 있다.2) 당뇨 환자에서 발생하는 내이의 합병증이 말초 감각기의 이상에 기인하는지 아니면 중추성 장애에 의한 것인지에 관하여서는 이견이 많으나 실험 동물에서는 당뇨에 의한 내이 장애시 외유모세포의 변성3) 혈관조(stria vascularis)의 미세혈관증,4) 기저막의 혈류 장애,5) 내이 대사율의 감소,6) 소음 노출시 외유모세포의 손상이 정상 대조군에서 보다 많이 일어난다는 보고7) 등 말초성 내이 장애에 관한 여러 실험 결과가 보고되어 있으나 이러한 내이 말초 감각기의 병리학적 변화가 최소 당뇨 유발 6개월에서 12개월이 경과한 후에야 관찰되는 것으로 보고되고 있다. 그러나 당뇨 환자에서 관찰되는 뇌간유발반응청력검사(auditory brainstem response, ABR)의 파간잠복기의 지연,8) 현훈이나 평형감각의 이상 같은 전정 장애 증상의 발생과 전기안진검사상 중추성 안진의 관찰9) 등은 당뇨의 유병 기간, 혈당량이나 말초 신경병증의 동반 유무와 관계없이 발병 초기에도 관찰되며, 당뇨 환자의 사후 측두골 검사에서 내이 말초 감각기의 변성 없이 와우와 전정신경절, 뇌간의 와우신경핵의 변성만이 관찰된다는 보고로10) 미루어 보아 당뇨에 의한 내이 증상은 말초 감각기보다 중추성 원인에 의하여 발생할 가능성이 높고 당뇨에 의한 중추신경계의 변화가 생길 경우 내이 기능의 이상이 초기 증상으로 나타날 수 있다고 생각된다. 본 연구에서는 당뇨군과 정상 대조군에 ABR을 시행하고 ABR 검사상 중추신경계의 이상 소견이 관찰된 경우 뇌자기공명 촬영을 추가로 검사하여 중추신경계 병변의 존재를 확인하여 당뇨 환자의 중추신경계 합병증의 조기 진단에 ABR이 유용한지 알아 보고자 하였다. 대상 및 방법 대상 1996년 1월부터 1997년 1월까지 고려대학교 구로병원 내분비내과학교실에서 당뇨로 진단받은 환자 중 중이 질환의 병력이 없고 정상 고막 소견을 보인 40명(남, 여 각각 20명)의 당뇨 환자를 무작위로 추출하여 연구 대상으로 하였다. 당뇨군의 평균연령은 49세(23∼71세)였으며 40명 중 12명은 인슐린 의존형 당뇨였고 나머지 28명은 인슐린 비의존형 당뇨였다. 당뇨의 병력이 없고 정상 ABR 소견을 보인 남자 20명과 여자 20명을 정상 대조군으로 하였으며 평균연령은 45세(20∼53세)였다. 방법 대상 환자는 당뇨의 유병 기간이나 혈당량에 관계 없이 당뇨 합병증의 선별 검사로 ABR(Traveler Express, USA)을 시행하였다. ABR은 4000Hz click 음을 자극음으로 사용하여 90dB에서 60dB까지 10dB 간격으로 초당 19회씩 총 2,048회 준 후 I-III, III-V, I-V IPL을 구하였다. 당뇨군과 정상 대조군 각각 40명씩 실시하여 IPL을 비교하였고 당뇨환자군에서 일측의 I-III, III-V, I-V IPL 중 두개 이상의 IPL에서 반대측에 비하여 0.3msec이상 연장되어 있는 18명의 환자에게 뇌자기공명검사를 권유하였고 이 중 12명에게서 MRI영상을 얻어 중추신경계의 합병증 발생 여부를 관찰하였다. MRI는 1.5 telsa superconducting magnet를 사용하였고 image는 axial plane과 saggital plane 모두에서 얻었으며 matrix size는 256x256 pixel이며 10mm 간격으로 영상을 얻었다. 통계학적 검증 통계학적 처리는 SAS의 student t-test와 분산분석(ANOVA), sigma stat의 chi-square test를 이용하여 평균치 간의 유의성을 검증하였고 유의 수준은 95.0%로 하였다. 결과 ABR 결과 당뇨환자군의 좌측 I-III, III-V, I-V IPL은 각각 2.49±0.29msec, 2.05±0.32, 4.48±0.48msec였고 우측은 각각 2.49±0.34msec, 2.16±0.23, 4.66±0.43msec였으며, 정상대조군의 IPL은 좌측 2.20±0.25msec, 1.94±0.27msec, 4.11±0.28msec, 우측 2.23±0.28msec, 2.11±0.23msec, 4.34±0.38msec로 당뇨환자군에서 좌측과 우측 모두 I-III, I-V IPL이 통계적으로 유의하게 잠복기의 지연이 관찰되었다(p<0.01, Table 1). 당뇨환자군 중 반대측에 비하여 I-III, III-V, I-V IPL이 0.3msec 이상 지연된 경우는 I-III IPL의 지연이 9예, III-V IPL 4예, I-V IPL 12예였으며 이 중 두개 이상의 IPL이 지연된 경우는 전체 40명의 환자 중 18 예 였다. 18명 중 12명에서 뇌자기공명검사를 시행하였으며 이 중 5명(41.7%)에서 중추신경계의 병변을 관찰할 수 있었다. 각각의 파간잠복기의 지연이 있었던 환자에서 MRI 검사상 중추신경계의 이상이 관찰되는 비율은 I-III IP-L의 지연이 있었던 9예 중 4예(44%)에서, III-V IPL의 지연이 있었던 환자 4예 중 1예(25%) 그리고 I-V IPL 지연이 있었던 12환자 중 5예(42%)에서 IPL의 지연과 중추신경계의 병변이 같이 존재하였다(Table 2). ABR에서 IPL의 지연과 MRI상 중추신경계의 병변의 유무와 환자의 당뇨 유병 기간, 혈당, 혈중 HbA1c의 농도 그리고 다른 장기의 당뇨 합병증의 동반 여부와는 통계학적 검사상 유의한 차이를 발견할 수 없었다(p>0.05, Table 3). MRI결과 반대측에 비하여 IPL이 0.3msec 이상 지연되었던 18명의 당뇨 환자 중 12명의 환자에서 MRI를 시행한 결과 5명의 환자에서 중추신경계의 이상 소견이 관찰되었다. 환자들은 외래에서 시행한 신경학적 검사상 특이한 이상 소견은 관찰되지 않았었다. MRI상 발견된 중추신경계의 병변으로는 뇌실주위 경색(periventricular infarct)이 2예, 대뇌 경색 2예였으며(Fig. 1) 1예에서는 전두엽에 허혈성 병변(ischemia)이 관찰되었다(Table 4). 고찰 당뇨의 대표적인 후기 합병증인 당뇨성 망막병증이나 신장병증 보다 중추신경계의 병변이 먼저 발생하고 이러한 중추신경계 합병증의 초기 증상으로 현훈이나 청력장애 같은 내이 증상이 나타날 수 있다는 보고가 많이 발표되고 있다. Yeh 등11)은 소뇌 경색 환자에서 위험 인자의 44%가 당뇨에 의한 것이고, 전형적인 소뇌 장애시 나타나는 증상보다 어지러움이나 현기 같은 전정 증상이 75%에서 초기 증상으로 관찰되었다고 보고하였고, Nakamura등12)은 ABR 검사상 비정상적인 파간잠복기의 지연이 있었던 환자의 83%에서 뇌자기공명 영상 검사상 다발성의 작은 중추 병변이 관찰되었으며 이러한 합병증은 당뇨의 유병 기간이나 혈당량, HbA1c의 비율 및 말초 신경병증의 동반 유무와 관계없이 당뇨병의 초기에 나타날 수 있다고 하였다. 이와 같이 임상적으로 많은 예에서 당뇨에 의한 중추신경계의 합병증이 관찰되고 있으며 동물실험에서도 당뇨 동물은 소뇌 경색의 크기가 증가하고13) 병리조직 검사상 변성 소견이 뇌간이나 대뇌 조직에서 관찰되었고14) 뇌혈류량의 감소가 있었다는 보고15)를 통하여 판단하여 보면 중추신경계가 당뇨 합병증의 표적 기관이 된다고 추정된다. 또한 임상 검사에서도 ABR, visual evoked potential이나 somatosensory evoked potential 같은 여러 종류의 전기유발반응검사상 잠복기의 지연1)8) 같은 신경 전달 속도의 지연이 관찰되는 것으로 보아 중추신경계가 당뇨 합병증의 호발 부위가 된다고 추정된다. 이러한 변화는 당뇨의 초기에 관찰된다는 여러 임상보고1)8)12)가 있으나 본 연구에서는 ABR상 파간잠복기의 지연은 당뇨 유병 기간이 짧았던 환자에게서도 관찰되었으나 MRI상 중추신경계의 병변이 관찰된 경우는 5예 중 4예가 8년이상 당뇨를 앓은 경우였다. 따라서 MRI상의 변화가 관찰되기 전에 ABR 검사의 파간 잠복기 지연 유의하게 증가하는 사실로 보아 당뇨에 의한 중추신경계 병변이 있을 경우 임상적 증후가 보이기 전에 ABR의 변화가 선행한다고 생각된다. ABR의 전위는 개인적으로 각 파의 차이가 적어 비슷한 자극음에 대하여 일정한 잠복기를 보이며 사람의 경우 2세 이후는 연령에 따라 잠복기의 차이가 거의 없다고 알려져 있다.16) 따라서 ABR검사에서 파간잠복기 지연이 중추신경계의 합병증을 조기에 발견할 수 있는 유용한 도구라 생각된다. 당뇨가 중추신경계의 합병증을 일으키는 기전에 대하여서는 확실한 발병 기전이 알려져 있지는 않으나 인슐린을 사용하는 경우에는 반복적인 저혈당에 의한 중추신경의 에너지 이용 장애에 의하여 파간잠복기의 지연이 생길 수 있지만3) 만성 고혈당증에 의한 합병증의 경우는 대부분 미세 혈관의 혈류 장애에 의한 허혈이나 경색,17) sorbitol 같은 비정상적인 당질 대사 산물의 축적18)에 의한 신경전달물질의 생산 및 활성 저하에 의하여 발생하리라 추측하고 있다. 당뇨에 의한 신경병증은 주로 당질 대사의 중간 산물인 sorbitol이나 fructose 같은 polyol이 신경수초에 축적되어 생기는 신경척수병증(myelopathy)이 원인이라고 여겨져 왔으나 DeJong19)은 당뇨 환자의 중추신경계에서 광범위한 변성 소견이 관찰되는 것으로 보아 이는 단순한 신경척수병증 뿐 아니라 뇌병증(encephalopathy)도 동반되어야만 생길 수 있는 소견이라 하여 당뇨시 나타나는 중추신경계의 병변을 총칭하여 당뇨성 뇌병증(diabetic encephalopathy)라 명명하면서 그 원인으로 혈관병증에 의한 허혈이나 뇌조직에 대한 고혈당증의 직접적인 작용에 의한다고 하였다. Johnson등20)은 부검상 당뇨성 미세 혈관병증(Diabetic microangiopahty)이 당뇨성 신경증의 발달에 중요한 역할을 한다고 하였고 Virtaniemi21) 등은 당뇨병 환자에서 대사 조절 후의 ABR결과가 조절전과 비교하여 잠복기(latency)의 차이가 없음을 보고하여 미세 혈관병증을 당뇨성 뇌병증의 원인으로 제시한 바 있다. 본 연구에서도 I-III IPL(전정와우신경에서 상연수복합체까지 전도시간)의 지연을 보였던 환자의 44%와 I-V IPL(전정와우신경에서 하소구까지 전도시간)의 지연이 있었던 환자의 42%에서 이에 합당한 상부 중추신경계의 변화가 관찰되었던 점으로 미루어 보아 말초 청각기에서 중추로 투사되는 경로인 중뇌하부(lower midbrain)나 뇌교(pons)의 외측융대경로(lateral lemniscus pathway)에서 고혈당증에 의한 혈류 장애 등의 이유로 인하여 임상적으로 드러나지 않는 소병변이나 탈수초화(demyelination)가 있는 것으로 여겨진다. 본 연구에서도MRI상 한 환자의 경우 대뇌각(cerebral peduncle)의 병변을 보여 파간잠복기의 지연의 원인으로 추정되는 외측융대경로(lateral lemniscus pathway)와 일치하는 소견을 얻었다. 파간잠복기가 일측에 비해 0.3msec이상 지연이 있는 당뇨 환자군과 0.3msec이하로 지연되었던 당뇨 환자군간의 공복 후 혈당, PP2hr, HbA1c농도, 말초 신경병증, 신장병증, 망막 병증 등의 합병증 동반 여부, 당뇨의 유병기간 등의 차이를 비교하였으나 통계적 유의성은 없었다. 이는 ABR상 파간잠복기의 차이가 당뇨성 뇌병증에 인한 중추신경계의 신경전도 이상에 기인하는 결과라 생각된다. ABR검사상 파간잠복기의 지연이 관찰되어 잠복기 당뇨나 조기 당뇨를 발견한 경우나 중추신경계의 합병증 발생시 현훈이나 오심, 구토 등의 전정 기능의 장애가 먼저 관찰되지만 전기안진검사나 saccade 검사 같은 전정기능검사가 ABR보다 덜 민감하다는 보고9)로 보아 중추신경 장애가 임상적으로 나타나지 않은 잠복기간 중에도 중추신경계의 변성은 진행되고 있으며 청신경의 중추가 전정신경계 보다 당뇨의 합병증에 민감히 반응하는 것으로 추정된다. 결론 이상의 결과로 미루어 저자들은 당뇨 환자에서 ABR상 파간잠복기가 일측에 비하여 0.3msec 이상 지연된 경우 당뇨성 중추신경계 합병증을 의심하여야 하며 심각한 합병증으로 진행하기 전에 적절한 검사와 치료가 이루어져야 할 것으로 생각된다. 아울러 ABR이 당뇨성 중추신경계 합병증의 조기 진단에 유용한 도구의 하나로 이용될 수 있을 것으로 생각한다.
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