Effect of Concurrent Chemoradiotherapy on Bone Conduction Hearing

Lim, Jae Shin; Choi, Jong Ouck; Jung, Kwang Yoon; Lim, Hyun Ho

Original Article

Hearing science

Korean Journal of Audiology 1999;3(1):42-48.

Effect of Concurrent Chemoradiotherapy on Bone Conduction Hearing

Jae Shin Lim, Jong Ouck Choi, Kwang Yoon Jung, Hyun Ho Lim

Department of Otolaryngology-Head Neck Surgery, College of Medicine, Korea University, Seoul, Korea

항암방사선 병합요법이 골도청력에 미치는 영향

임재신^, 최종욱^, 정광윤^, 임현호

고려대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실

Abstract

Both radiotherapy and chemotherapy including cisplatin can induce an increase in bone conduction threshold. The synergistic effects of concurrent chemoradiotherapy is likely to result in a greater increase in the bone conduction hearing threshold. This study attempted to elucidate the degree of increase in the bone conduction hearing threshold and its related factors after concurrent chemoradiotherapy. One hundred and six patients were followed audiometrically just before and after the radiotherapy and chemotherapy including cisplatin in Korea University Anam Hospital between 1994 and 1997. Group 1 included 28 cases who received cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy. Group 2 included 40 cases who received radiotherapy only. Group 3 included 38 cases who were operated on for ovarian or cervical cancer and received chemotherapy including cisplatin. Bone conduction hearing was only analyzed and each ears were analyzed seperately. High frequency was more affected than low frequency among the three groups, and the patients in group 1 had significantly worse bone conduction hearing at high frequency than the other two groups. There was no relation between the irradiation dose and cisplatin dose at high frequency threshold shift in group 1. The significant correlation factors for high frequency threshold shift were as follows；cumulative dose of cisplatin in group 1 and in group 3, follow up duration in group 2. Concurrent chemoradiotherapy has a significant effects on the treatment of head and neck cancer, however, compared to other treatment modalities it may induce an increase at high frequency bone conduction hearing threshold.

Keywords: Concurrent chemoradiotherapy;Cisplatin;Bone conduction hearing.

서론 두경부 암종의 최근 치료에 항암방사선 병합요법이 도입되면서 수술적 치료로써 근치되기 어려운 환자의 치료성적의 현격한 증가를 가져왔으나 이에 따르는 국소적 혹은 전신적 합병증 또한 다양하게 나타났다. 방사선치료의 합병증 가운데 유양동과 내이에 원하지 않은 방사선이 조사되어 청각에 장애가 초래될 수 있는데, 이러한 장애는 첫째, 외이와 중이 구조물의 손상에 의한 전음성 난청과 둘째, 와우와 후와우의 손상에 의한 비가역적인 감각신경성 난청이 있다.3) 감각신경성 난청은 영구적인 청력장애를 일으켜 환자의 치료상태와 상관없이 삶의 질에 영향을 미치기 때문에 관심의 대상이 되고 있다. 방사선치료 후 감각신경성난청의 관련인자를 확인하기 위해 여러 임상연구가 진행되었으나 일정한 관련인자를 확인하지는 못한 상태이다.5-8) 두경부 암종의 치료에 사용되는 항암제 중 cisplat-in은 가장 효과적인 항암제로써 재발의 가능성이 높거나, 일차치료 후 재발을 하거나 원격전이가 발견된 경우에 사용된다. 이독성이 강한 cisplatin은 비가역적인 감각신경성난청을 일으키며,1)3)4) 다른 기관의 합병증을 초래하기도 한다. 최근 두개내 종양이나 비인강암으로 방사선치료와 cisplatin의 병합요법을 시행받은 후 발생한 감각신경성난청을 분석한 연구도 있었으나 난청의 정도와 이에 관련된 인자를 분석한 결과는 다양하게 보고되고 있다.13-16) 이 연구에서는 실험군으로 두경부 암종 환자에서 cisplatin을 포함한 항암방사선 병합요법을 시행받은 환자, 실험대조군으로 방사선 단독치료를 받은 환자 그리고 자궁암이나 난소암으로 cisplatin을 투여받은 환자를 각각 구분하여 전향적으로 골도청력검사를 시행하였으며, 각 군별 감각신경성난청의 유형과 정도, 발생율 등을 알아보고자 하였다. 이를 토대로 최근 두경부암종의 치료법으로 많이 시행되는 항암방사선 병합요법 후에 합병증으로 발생되는 감각신경성 난청이 다른 치료법과 어떠한 차이가 있는지를 알아보고 이에 관련된 위험인자를 분석하고자 하였다. 대상과 방법 대상 1994년 3월부터 1997년 2월까지 본원에서 항암방사선 병합요법, 방사선 단독치료, 그리고 cisplatin 항암요법을 받은 환자를 대상으로 하였다. 실험군은 항암방사선 병합요법을 시행받은 환자들로 비인강암 15례, 임파선암 8례, 상악암 5례로 총 28례 56측이었고 평균연령은 40.3세였으며, 제 1 군으로 정하였다. 실험대조군은 방사선 단독치료를 시행받은 환자들을 제 2 군으로 하였고, 비인강암 32례, 상악암 8례로 총 40례 80측이었으며 평균연령은 44.5세였다. 다른 실험대조군은 산부인과에서 난소암 및 자궁경부암으로 근치적 수술 후 cisplatin 항암요법을 시행받은 환자들을 제 3 군으로 정하였고, 총 38례 76측이었으며 평균연령은 41.1세였다. 방사선치료는 치료방사선과에서 4 MV linear accelerator로 제 1 군과 제 2 군의 환자에게 시행하였다. 1회 방사선조사량은 1.7∼1.9 Gy였고 주 5회 시행되었으며, 방사선 조사범위에 유양동과 내이가 직접 포함되지는 않았다. 항암치료는 cisplatin을 단독 또는 다른 항암제와 병합하여 투여하였는데, 중등용량(50∼100 mg/m2) 혹은 고용량(100 mg/m2 이상)을 3주 간격으로 3∼6 cycle 시행하였다. 항암방사선 병합요법을 시행받은 제 1 군의 환자들은 혈액종양내과에서 cisplatin을 투여하는 것과 동시에 치료방사선과에서 방사선치료를 병행하였다. 항암제 투여의 합병증을 조기진단하기 위하여 제 1 군과 제 3 군의 환자들을 대상으로 말초혈액검사, 간기능검사, 신기능검사 등을 정기적으로 시행하였다. 방법 골도청력검사 대상 환자들은 각 치료법의 시작 이전과 치료 종결 후 6개월, 12개월 그리고 12개월 이후로 구분하여 정기적으로 시행하였다. 이학적 검사를 통해 치료 전 만성중이염이 있는 환자와 치료 중 삼출성 중이염이 발생한 제 1 군의 2측, 제 2 군의 3측은 제외하였다. Madsen audiometer를 이용하여 Carhart의 ascending method에 의한 골도청력 역치를 검사하였다. 모든 예에서 골도청력은 차폐를 시행하여 측정하였으며, 이명이 있는 환자에서는 이명의 대역잡음을 이용하여 차폐검사를 시행하였다. 좌측과 우측을 서로 다르게 분석하였고, 저주파음역인 0.5, 1, 2 kHz는 3분법으로 평균값을 구했으며 고주파음역인 4 kHz의 골도청력역치와 구분하였다. 감각신경성 난청은 각 음역에서 치료 전에 비해 골도청력 역치가 15 dB 이상 상승한 경우로 정하였다. 청력검사는 환자의 활동능력지수(performance status)가 70이상인 경우에 시행하였다. 통계학적 검증 각 치료법에 따른 골도청력 손실의 위험인자를 확인하기 위하여 성별, 연령, 방사선조사량, cisplatin 투여량, 추적관찰기간 등에 대해 Pearson 상관계수를 이용하였고, 세 군의 골도청력 역치를 서로 비교하기 위해 student t-test와 ANOVA법을 이용하였다. 유의수준은 p값이 0.05 미만인 경우로 정하였다. 결과 치료종결 후 골도청력 변화 대상은 전체 106례, 207측이었고 순음청력검사는 총 429회 시행되었다. 치료 종결 후 경과기간에 상관없이 감각신경성 난청의 발생율을 보면, 저음역에서 제 1 군은 14측(25%), 제 2 군은 10측(12%), 제 3 군은 6측(7 %)이었고, 고음역에서 제 1 군은 28측(51%), 제 2 군은 26측(33%), 제 3 군은 20측(26%)이 발생하였다. 세 군에서 각각 고음역이 저음역에 비해 골도청력의 역치 상승이 심한 것으로 나타났다. 제 1 군의 고음역 역치상승은 20.0 dB로써 제 2 군의 13.7 dB와 제 3 군의 11.7 dB 에 비해 통계학적으로 유의한 차이를 보였다. 제 2 군과 제 3 군은 저음역과 고음역에서 골도청력 역치의 변화를 서로 비교할 때 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1). 방사선 조사량에 따른 골도청력 변화 방사선의 평균조사량은 제 1 군은 7164 cGy이고 제 2 군은 7087 cGy였으며, cone-down 조사량은 제 1 군은 5170 cGy, 제 2 군은 5299 cGy로써, 두 군의 방사선조사량의 차이는 없었다(Table 2). 방사선조사량이 환자에 따라 큰 차이를 보이지 않아 이 연구에서 방사선조사량의 차이에 따른 골도청력의 변화와의 관련성을 확인할 수 없었다. 항암제 용량과 골도역치의 변화 투여된 cisplatin의 양은 제1군에서 최소 100 mg/m2, 최대 300 mg/m2, 평균 178.3 mg/m2이었으며, 제 3 군에서 최소 50 mg/m2, 최대 600 mg/m2, 평균 236.4 mg/m2이었다. 총 투여량에 따른 골도청력 역치의 상승을 보면, 제 1 군과 제 3 군 모두 4 kHz에서 총 투여량이 증가할수록 골도청력 역치도 상승하는 상관관계를 보였다(Fig. 1). 일회 투여량에 대한 분석에서, 제 1 군은 일회 투여량이 대부분 중등용량으로써 골도청력 역치와의 관련성은 없었으나, 제 3 군은 중등용량이 투여된 예와 고용량이 투여된 예의 골도청력의 변화에 차이가 없었다. 성별 및 연령에 따른 골도청력 변화 성별과 골도청력 역치상승의 관련성에 대한 분석에서 제 1 군과 제 2 군은 각 음역별에서 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3). 대상 환자들의 평균연령이 높지 않고 추적기간이 비교적 짧았기 때문에 이 연구에서는 노화에 따른 청력보정을 시행하지 않았다. 연령의 증가와 골도청력 역치의 상승은 세 군에서 모두 상관관계가 없는 것으로 나타났다. 하지만 노화가 진행되고 외부의 자극에 예민해지기 시작하는 40세 전, 후를 나누어 골도청력의 변화를 비교하였을 때, 제 1 군은 4 kHz에서 40세 이상의 환자들이 40세 미만의 환자들보다 통계학적으로 의미있는 골도청력 역치상승을 보였으나(Table 4), 제 2 군과 제 3 군은 각 음역에서 차이가 없었다. 추적기간에 따른 골도청력 변화 치료 종결 후 평균 추적기간은 제 1 군은 8.8개월, 제 2 군은 12.9개월이었으며 제 3 군은 8.2개월이었다. 추적기간에 따른 골도청력 역치 상승은 제 1 군과 제 3 군에서는 각 음역에서 모두 상관관계를 보이지 않았으나, 제 2 군의 고음역에서는 상관관계를 보였다(Fig. 2). 각 치료법에 쉽게 영향을 받는 고음역에서의 감각신경성난청 발생율을 보면 제 1 군은 26.9%, 제 2 군은 13.1% 그리고 제 3 군은 26.3%로 나타났다. 추적관찰기간이 1 년 이상 지속된 예에서 감각신경성 난청의 발생율을 비교하면 제 1 군은 14.8%, 제 2 군은 23.3%, 제 3 군은 5.2%로 나타났으나, 골도청력 역치상승의 평균값은 제 1 군은 36.6 dB로 제 2 군의 17.8 dB, 제 3 군의 16.3 dB에 비해 많은 차이를 보였다(Table 5). 고찰 항암방사선 병합요법을 시행하는 경우, 항암제는 방사선 감수성 유발물질로 작용할 수 있고, 또한 전신적으로 방사선 조사부위 이외의 암세포에도 항암작용을 할 수 있기 때문에 그 효과가 방사선 단독치료나 항암제 단독치료보다 우수하다. 하지만 두경부 종양 환자에서 시행되는 항암방사선 병합요법은 각 치료법의 국소적 합병증인 이독성이 증가하여 골도청력 역치상승을 유발할 수 있다. 이온화 방사선이 측두골 영역에 조사되면 기저막, 나선인대(spiral ligament), 혈관조(stria vascularis), 유모세포 등의 위축이 나타나고,5)17) 와우기저부의 외유모세포의 위축이 심하게 나타나는 것이 동물실험을 통해 확인되었다.10) 이러한 손상에 대한 기전으로는 이온화방사선이 감각세포의 핵분열에 변화를 초래한다는 가설과 혈관염으로 인해 와우 주변의 순환과 대사이상에 의한다는 가설이 있으며,5) 기저부의 외유모세포는 내유모세포에 비해 이온화 방사선에 손상되기 쉬운 형태적, 생화학적 차이가 있다는 이론도 제시되었다.10) 항암제로 많이 사용되는 cisplatin은 Rosenberg 등20)이 항균효과를 처음 보고한 이래 현재에는 다양한 악성종양의 치료에 사용되는데, 단독투여 혹은 Bleomycin, Methotrexate등의 항암제와 같이 사용한다. 하지만 조혈기관, 신장, 소화기관, 내이 등에 합병증을 보여 치료에 문제점이 되고 있다. 이독성의 원인을 파악하기 위한 동물실험에서 cisplatin은 혈액의 순환이 느리고 양이 많은 혈관조에 주로 축적되어 Corti 기관의 손상을 일으키는데,11) 특히 와우기저부의 외유모세포가 초기에 심하게 손상된다21)고 보고하였다. 두경부 종양으로 방사선 단독치료를 받은 환자들을 대상으로 난청의 발생 여부, 난청의 정도, 그리고 관련인자들을 확인하고자 다양한 임상연구들이 시행되었다.3)5-8) Evans 등6)은 이하선암으로 55∼60 Gy을 조사받은 환자들에게 청력검사를 시행하였으나 방사선의 영향을 받은 귀와 받지 않은 귀의 청력에 차이가 없다고 하였고, Dias 등12)은 두경부 암종으로 방사선 치료를 시행받은 19명에서 청력감소를 확인하였으나 이관기능장애에 의한 것으로 해석하였으며, Schuknecht 등17)은 외이도암으로 52 Gy의 방사선치료를 받고 8년이 지난 후 난청이 발생한 환자의 내이에서 Corti 기관, 기저막, 혈관조, 나선인대 등의 위축을 병리학적으로 확인하였으나 방사선치료와의 연관성은 배제하였다. 또한 최근에는 비인강암으로 방사선치료를 받은 환자들에 대한 연구가 진행되어져 왔는데, Grau 등8)은 환자의 연령과 추적기간의 관련성은 적지만 방사선조사량이 난청의 진행과 관련이 있으며 특히 50 Gy 이상 조사된 환자들 가운데 18개월 이상 경과한 경우에 고음역의 골도청력 역치상승이 뚜렷하다고 보고하였다. Kim 등2)은 환자의 연령만이 골도청력 역치상승과 관련이 있다고 보고하였다. 이들의 연구 자료는 후향적 분석이며 방사선치료 전후의 청력검사가 규칙적이지 못했다는 단점이 있으나, 방사선 조사량에 비례하여 역치가 상승하고 연령이 높을수록 난청의 발생율이 증가하며 주로 저음역에 비해 고음역의 역치가 상승한다는 공통점이 있다. 이 연구에서 방사선 치료를 시행받은 제 1 군과 제 2 군의 골도청력 변화를 보면, 고음역 골도청력 역치가 저음역에 비해 유의하게 상승하였다. 연령에 대한 분석에서는 실험군인 제 1 군에서 40세 이후 환자들의 고음역 골도청력 역치가 40세 이전의 환자들에 비해 통계학적으로 의미있게 상승하였다. 골도청력과 나이와의 관련성은 통계학적으로 의미가 없는 것으로 분석되었으나, 이처럼 40세 이후의 역치변화가 실험군에서 심한 이유는 노화에 따른 내이의 감수성 변화와 cisplatin의 이독성이 복합적으로 작용한 것으로 해석할 수 있다. 다른 관련인자로써는 치료 종결 후 추적기간만이 제 2 군에서 상관관계를 보였고, 다른 인자들은 관련성이 없는 것으로 나타났다. 특히 추적관찰기간이 1년 이상인 예에서 고음역의 골도청력 역치상승은 제 1 군은 36.6 dB, 제 2 군의17.8 dB로 나타나 심한 차이를 보였다. 항암제인 cisplatin의 감각신경성 난청 유발에 대한 임상연구에서는 총 투여량, 일회 투여량, 혈장 농도, 신기능, 치료 후 추적기간 등이 관련인자로써 보고되었는데, 연구자에 따라 차이를 보이고 있다. 하지만 공통적으로 고음역에서 청력변화가 일어나며,19)21) 특히 3∼8 kHz 영역에서 40∼60 dB의 일정한 청력손실을 보이는 ‘plateau phenomenon’이 보고되었는데,18) 이는 동물실험에서 확인된 병리학적 변화를 간접적으로 증명하는 것이기도 하다. 총 투여량의 증가와 난청의 정도에 대해서는 연구자에 따라 상반된 결과를 발표하고 있다. 총 투여량과 청력장애의 관련성이 없다고 발표한 연구에 비해,6) 감각신경성 난청의 발생율이 총 투여량이 증가할수록 높아진다는 연구에 의하면 평균 180∼200 mg/m2 이상 투여 된 경우 난청의 발생가능성이 높다고 하였다.19) 또한 일회 투여량이 고용량(100 mg/m2 이상)인 경우에 중등용량보다 난청의 발생빈도가 높고, 일회 투여량이 총 투여량보다 감각신경성 난청의 발생에 관련되는데, 여기에는 개인적 감수성 차이도 관여한다고 하였다.3) 일회 투여량에 대한 분석에서 제 1 군과 제 3 군에서 골도청력의 변화와는 관련성이 없는 것으로 나타났고, 총 투여량에 대해서는 제 1 군과 제 3 군의 고음역에서 유의한 관련성을 보였다. 치료 종결 후 골도역치가 15 dB 이상의 상승되어 감각신경성 난청으로 확인된 예는 제 1 군은 cisplatin이 평균 150 mg/m2 투여된 경우에 나타났으나, 대조군인 제 3 군은 215 mg/m2 이상 투여된 경우에 나타났다. 이로써 항암방사선 병합요법을 시행받은 환자들에서는 총 투여된 cisplatin의 양이 비교적 적더라도 감각신경성 난청이 발생되는 것을 알 수 있었다. 두 군 모두에서 4 kHz의 골도청력의 역치상승이 저음역에 비해 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 항암제 투여전의 청력, 연령, 성별, 추적기간 등과 골도청력 역치상승의 관련성에 대한 분석도 연구자에 따라 다양한 결과를 보이고 있는데, 이 연구에서도 각 인자들의 관련성을 입증하지는 못하였다. 투여 후 수일 내에 감각신경성난청이 발생하는 것4)18)을 고려할 때, 이 연구에서는 치료 후 6개월째에 청력검사를 시행하였으므로 추적관찰기간과 항암제에 의한 골도청력의 변화에대한 분석은 다소 의미가 없는 것으로 생각된다. 항암방사선 병합요법을 시행받은 실험군은 다른 두 실험대조군에 비하여 4 kHz의 골도역치 상승이 통계학적으로 유의한 차이를 보였다. 그리고 감각신경성 난청의 발생율도 26.9%로 다른 시험대조군에 비해 높고, 총 투여된 cisplatin의 양도 비교적 적은 것을 고려할 때, 이온화 방사선과 cisplatin이 내이 기관에 이독성을 일으키데 상승작용을 있었음을 유추할 수 있다. 특히 2 kHz에서 평균 골도역치가 12.7 dB 상승하였고, 15 dB 이상 상승한 것도 8측(14%)으로 나타나 제 2 군의 6측(8%)과 제 3 군의 4측(5%)에 비하여 많았다. 이는 항암방사선 병합요법 후의 내이독성이 일반 회화음역까지 영향을 미치는 것으로 해석할 수 있다. 결론 최근 두경부암종의 치료에 많이 사용되는 항암방사선 병합요법 후에 발생되는 골도청력 역치상승의 정도와 이에 관련된 위험인자를 알아보고, 실험대조군으로 방사선 단독치료군, cisplatin 항암화학요법 치료군을 설정하여 항암화학요법 후의 골도역치 변화의 정도가 실험대조군에 비해 통계학적으로 유의한 차이가 있는지 알아보고자 하였다. 1994년 4월부터 1997년 2월까지 두경부 종양으로 항암방사선 병합요법을 받은 환자를 제 1 군, 방사선 단독치료를 받은 환자를 제 2 군, 자궁경부암과 난소암으로 cisplatin을 투여받은 환자를 제 3 군으로 하였고, 치료 전, 후에 전향적으로 골도청력을 검사하여 다음의 결과를 얻을 수 있었다. 1) 감각신경성 난청의 발생율을 각 음역별로 보면, 저음역에서는 제 1 군은 25.9%, 제 2 군은 12.9%, 제 3 군은 7.8%였고, 고음역에서는 제 1 군은 51.8%, 제 2 군은 33.7%, 제 3 군은 26.3%가 발생하다. 평균 골도청력 역치상승은 저음역에서 제 1 군은 10.7 dB, 제 2 군은 10.2 dB, 제 3 군은 7.5 dB였고, 고음역에서 제 1 군은 20.0 dB, 제 2 군은 13.7 dB, 제 3 군은 11.7 dB 였다. 세 군 모두 고음역의 골도역치가 저음역에 비해 유의하게 상승하였고, 제 3 군의 고음역 골도역치는 다른 두 군에 비해 유의하게 증가하였다. 2) 고음역 골도청력 역치상승에 관련된 위험인자는 제 1 군은 cisplatin 총 투여량, 제 2 군은 방사선 치료종결 후 추적관찰기간, 제 3 군에서는 cisplatin 총 투여량등으로 나타났고, 연령 및 성별과 골도청력의 변화는 세 군에서 모두 상관관계가 없었다. 3) 항암방사선 병합요법을 시행받은 제 1 군은 단독치료를 받은 제 2, 3 군에 비해 고음역의 골도역치가 유의하게 증가하였고, 중간 주파수 음역인 2 kHz에서 골도역치가 12.7 dB 상승되었고 감각신경성난청의 발생율도 14%나 되었다.
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