Factors Influencing Cisplatin Ototoxicity and Effect of Sodium Thiosulfate

Yeo, Sang Won; Jung, Min Kyo; Jang, Ki Hong; Kim, Hyung Tae; Cho, Seung Ho

Original Article

Phamacology

Korean Journal of Audiology 1999;3(1):89-94.

Factors Influencing Cisplatin Ototoxicity and Effect of Sodium Thiosulfate

Sang Won Yeo, Min Kyo Jung, Ki Hong Jang, Hyung Tae Kim, Seung Ho Cho

Department of Otolaryngology-HNS, The Catholic University of College of Medicine, Seoul, Korea

Cisplatin의 이독성에 영향을 미치는 인자들과 Sodium Thiosulfate의 해독 효과

여상원^, 정민교^, 장기홍^, 김형태^, 조승호

가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실

Abstract

Cisplatin is known to cause irreversible hearing loss, typically affecting highest frequency. To date, few data are available concerning the effect of radiotherapy, combined chemotherapy, such as 5-FU, and sodium thiosulfate as an antidote on cisplatin induced hearing loss in humans. This study was performed to find the factors affecting cisplatin induced ototoxicity and to assess the effect of sodium thiosulfate. Data were prospectively collected from 38 patients who underwent three consecutive treatments with cisplatin chemotherapy. Pure tone audiometric tests were performed before each course of chemotherapy and at 1 month after the last course. And we evaluated the influences of age, preexisting hearing loss, cumulative dose of cisplatin, concurrent radiotherapy, and the administration of sodium thiosulfate or 5-FU on cisplatin induced ototoxicity. Age, preexisting hearing loss, and combined administration of 5-FU did not significantly affect cisplatin induced hearing loss. However, the administration of sodium thiosulfate significantly reduced the hearing loss (p<0.05). Patients who received inner ear radiation had severer hearing loss (p<0.01) than those who did not receive inner ear radiation. Larger cumulative dose of cisplatin induced severer hearing loss, especially 300 mg/m² than 200 mg/m² (p<0.05). The results suggest that administration of sodium thiosulfate would be helpful in protection of cisplatin ototoxicity. The concurrent therapy with cisplatin and irradiation for nasopharyngeal or parotid gland cancer may induce sensorineural hearing loss more frequently and severely compared with cisplatin therapy alone. Close observation with regular audiometric examinations, and the efforts to decide the appropriate doses and timing of cisplatin and radiation therapy are necessary to minimize hearing loss.

Keywords: Cisplatin;Ototoxicity;Risk factors;Sodium thiosulfate.

서론 Cisplatin은 두경부 영역의 진행암 환자의 항암화학요법에 널리 쓰이는 약제로서 투여용량이 증가할수록 청력손실의 가능성도 증가하며,1) 발생 초기에는 고주파 혹은 초고주파 영역이 먼저 영향을 받는 것으로 알려져 있다.2) Cisplatin으로 인한 청력손실의 발생률은 3∼100%로 Cisplatin의 투여 용량, 방법, 청력손실의 기준치에 따라 다양하게 보고되고 있어,3)4) 보고된 각 연구 결과간의 객관적인 비교는 어렵다. Cisplatin으로 인한 청력손실에 영향을 미치는 인자로서 연령, Cisplatin의 누적량, 기존의 난청 등에 대해 결과의 다양성으로 아직 뚜렷한 결론이 없으며, 특히 방사선 동시병합요법이나 5-fluorouracil(5-FU) 병합요법에 의한 영향을 평가한 임상연구는 매우 부족한 실정이다. Sodium thiosulfate는 시안화물(cyanide)의 해독제(Chen and Rose, 1952)로서 사용되기 시작한 물질로서, 80년대에는 Cisplatin의 신독성을 중화시키는 효과가 있는 것으로 보고되었다.5) 이후 Otto 등6)은 동물실험을 통하여 sodium thiosulfate가 Cisplatin의 이독성을 감소시키는 데에도 효과가 있는 것으로 보고하였으나, 임상적으로 sodium thiosulfate를 투여한 환자들과 투여하지 않은 환자들과의 청력손실의 결과를 비교한 연구는 매우 드물다. 저자들은 병합항암요법이나 그 외 다른 인자들이 Cisplatin으로 인한 이독성에 미치는 영향, sodium thiosulfate가 이독성의 예방 또는 감소에 미치는 효과를 분석하여 향후 Cisplatin으로 인한 이독성을 줄이기 위한 지침을 얻고자 하였다. 대상 및 방법 1995년 5월부터 1998년 7월까지 가톨릭대학교부속 성모병원에서 Cisplatin 항암화학요법을 시행받은 38명의 두경부암 환자를 대상으로 전향적인 연구를 하였다. 두경부암의 원발부위는 Table 1과 같으며 평균연령은 58세(27∼77세), 남녀비는 31：7이었다. Cisplatin은 체표면적(m 2) 당 100 mg이 4주 간격으로 3회 주입되었으며, 250 Hz, 500 Hz, 1 KHz, 2 KHz, 4 KHz, 8 KHz의 순음청력역치를 3회의 Cisplatin 투여 직전(24시간 이내)과 항암화학요법을 끝낸 후 1개월에 각각 측정하였다. 청력손실은 한쪽 귀에서는 적어도 한 주파수에서 15 dB 이상, 양측 귀에서는 한 주파수 이상에서 10dB 이상의 청력역치 변화가 있을 경우를 기준으로 하였으며,7) 청력손실의 정도는 가장 악화된 주파수에서의 청력역치 변화(dB)로 정하였다. 본 저자들은 연령, 기존의 난청, Cisplatin의 누적량, 방사선의 병합요법, 5-FU 병합투여 등 Cisplatin의 이독성에 영향을 미치는 인자들을 평가하였다. 기존의 난청의 기준으로는 감각신경성 난청으로 최소한 한 주파수 이상에서 30dB를 초과하는 청력역치를 갖는 경우로 하였다.8) 5-FU를 병합투여하는 경우에는 Cisplatin을 투여할 때마다 5-FU를 하루 1 g/m2씩 5일간 계속 투여하였다. 방사선 병합화학요법을 시행하는 경우에는 Ci-splatin을 투여하는 첫 날부터 주당 5일, 7주 동안 총 68 내지 70 Gy의 방사선을 조사하였으며, 비인강암이나 이하선암 환자의 경우, 내이에도 방사선 조사가 미치는 것으로 분류하였다. 14명의 환자에게 Cisplatin의 독성을 감소시킬 목적으로 sodium thiosulfate를 투여하였으며, Cisplatin의 투여 전 1시간 동안 4 g/m2, Cisplatin을 투여하는 동안 12 g/m2의 sodium thiosulfate를 Cisplatin을 투여하는 반대측에 정맥투여하는 방법으로 시행하였다.9) 통계적 검증을 위해 각 위험인자들과 sodium thiosulfate의 투여 여부를 독립변수로 설정하여 이 변수들이 Cisplatin 이독성에 영향을 미치는지를 SAS 프로그램(version 6.12, SAS Institute Inc.)의 general linear model을 이용하여 분석하였다. Cisplatin의 누적량에 따른 각 군간 청력손실에 유의한 차이가 있는지는 분산분석(ANOVA with Duncan's mutiple comparison method)으로 검증하였으며 p value가 0.05 이하이면 의미있는 것으로 판정하였다. 결과 총 123회의 순음청력검사를 시행하였으며 200 mg/m2 투여 후 5명, 300 mg/ m2 투여 후에는 14명이 청력검사를 받지 않아 총 38명의 환자 중 19명만이 3회의 Cisplatin 투여 전, 후로 정기적인 청력검사를 시행할 수 있었다. Cisplatin의 누적량에 따른 각 시점에서 청력손실의 발생율은 100 mg/m2 투여 후 39.5%(15/38), 200 mg/m2 투여 후 51.5%(17/33), 300 mg/m2 투여 후 52.6%(10/19)이었으며, 이중 200 mg/m2 투여 후 5명, 300 mg/m 2 투여 후 4명에서 난청이 새로 발생하였다. 한편, 난청이 발생한 환자 중 양측성이었던 비율은 100 mg/m2 투여 후 73.3%(11/15), 200 mg/m2 투여 후 82.4%(14/17), 300 mg/m2 투여 후 70%(7/10)이었다. 3회의 Cisplatin 투여 후 청력손실이 발생한 10명 20귀의 각 주파수당 평균 청력역치의 변화는 250 Hz에서 0.5 dB, 8 KHz에서 15.8 dB로 청력손실은 고주파 영역에 집중되었다(Fig. 1). 각각의 인자들에 의한 영향을 살펴보면 연령, 기존의 난청 여부, 5-FU의 병합투여는 Cisplatin의 이독성에 의의있는 영향을 미치지 않았으나, sodium thiosulfate의 병합투여는 청력손실의 정도를 유의하게 감소시켰다(p<0.05). 방사선 병합치료에 있어서는 직접 내이에 방사선의 조사를 받은 환자에서 청력손실의 정도가 더욱 심했으며(p<0.01), 두경부의 다른 부위만을 조사 받은 경우에는 뚜렷한 영향이 없었다(Table 2, Fig. 2). 전체적으로 Cisplatin의 누적량이 많아질수록 청력손실의 정도가 심해졌으며, 특히 총 투여량이 100 mg/m2 혹은 200 mg/m2인 경우보다 300 mg/m2을 투여 받은 환자군에서 청력손실이 유의하게 증가하였다(p<0.05)(Fig. 3). 고찰 문헌에 의하면 Cisplatin의 이독성에 영향을 미치는 인자로서 Aguilar-Markulis 등10)은 기존의 난청이 있거나, 연령이 높을수록 Cisplatin 이독성의 빈도가 증가한다 하였으며, Van der Hurlst 등7)은 30세가 넘으면 그 빈도가 증가한다 하였다. 반면에 Boheim과 Bichler,11) Blakley 등12) 대다수의 저자들이 기존의 난청과 연령이 Cispltin의 이독성과 관련이 없다 하였으나, Laurell과 Jungnelius13)는 기존의 난청은 연관이 없고 연령이 높으면 위험인자로 작용한다고 하였으며 그 외에도 연령과 기존의 난청이 Cisplatin의 이독성에 미치는 영향에 대해서는 다양한 결과가 보고되었다. 본 연구 결과로는 두 인자 모두 Cisplatin의 이독성과 연관이 없었다. 그러나 연령에 있어서 소아들은 본 연구 대상에 포함되지 않아 소아와 성인과의 비교는 불가능하였다. Tange 등14)은 기니픽과 원숭이를 이용한 실험논문에서 Cisplatin의 용량이 증가할수록 와우각 기저부에서 유모세포의 손실이 증가한다 하였다. 그러나 임상적으로는 청력손실을 초래하는 임계용량(critical dose)에 관한 확정된 결과는 없어서 Blakley 등,1) Markman 등,8) Laurell 등13)은 누적량보다 단일용량의 중요성을 강조하였으나, Boheim 등11)은 180 mg/m2, 김 등15)은 250 mg/m2 이상을 투여한 군에서 저용량을 투여한 군보다 청력손실의 정도가 유의하게 증가하므로써 누적량이 증가할수록 Cisplatin에 의한 청력손실의 발생율이 높아진다고 하였다. 본 연구에서는 300 mg/m2으로 누적량이 증가한 환자군에서 100 mg/m2나 200 mg/m2를 투여한 경우보다 청력손실의 정도가 유의하게 증가하였다. 방사선과의 연관성에 대해서 Miettinen 등16)은 통계적 의의는 없었지만 Cisplatin과 총 방사선 조사량의 병합 효과에 의해 고주파 영역의 청력손실이 증가되었다고 하였으며, 본 연구 결과 내이에 방사선이 미치는 동시병합치료를 하였을 경우 화학항암요법 단독이나 내이에 미치지 않는 방사선 병합요법을 한 경우보다 청력손실이 더 심했다. 이러한 현상은 Cisplatin과 방사선 각각의 효과가 단순히 가중되거나(additive), 또는 서로 상승작용을 일으키는 것으로 생각할 수 있다. 후자의 경우 방사선에 의해 내이나 중앙신경계 장벽(central nervous system barriers) 투과성이 증가하여 Cisplatin의 상승 효과가 나타나거나,16) Cisplatin의 약물감작반응(chemosensitization)에 의한 방사선 효과의 상승작용이 그 기전으로 생각된다.17) Cisplatin과 5-FU를 병합하여 투여하였을 경우, 이러한 치료 결과 청력손실은 드물거나 경미했다는 보고들은 있었으나 Cisplatin 단독요법의 이독성과 비교한 연구는 없었으며, 본 연구 결과 5-FU의 병합투여는 Cispatin의 이독성에 영향을 미치지 않았다. 한편, Blakley 등12)은 적혈구나 혈장단백의 수치가 낮은 경우, 즉 환자의 전반적 상태가 안 좋은 경우 Cisplatin에 의한 이독성이 증가한다고 하였다. Cisplatin의 이독성을 감소시키기 위해 sodium thiosulfate, diethyldithio- carbamate(DDTC), Fosfomycin, S-2(3-aminopropylamino) ethylphosphrothioic acid(WR-2721) 등이 해독제로서 연구되어 왔으며, 동물실험 결과 이들 중 sodium thiosulfate가 비교적 우수한 효과를 갖고 있는 것으로 보고되고 있다.18) 그러나, 임상연구에 있어서는 Pfeifle 등 19)이 sodium thiosulfate가 이독성의 방지에 효과가 없다고 한 반면, Markman 등5)은 이독성의 감소에 효과가 있다고 보고하였다. 그러나, Markman 등5)의 연구에서는 Cisplatin과 sodium thiosulfate를 병합투여한 경우의 청력변화만이 평가되었을 뿐 Cisplatin 단독투여와의 비교연구는 이루어지지 않았었다. 본 연구에서는 100 mg/m2의 cisplatin당 16 g/m2의 sodium thiosulfate를 투여하여 청력손실의 감소에 유의한 효과를 얻었다. Sodium thiosulfate는 Cisplatin과 직접 결합하여 중화된 비활성 산물을 형성하며 신장에 높은 농도로 농축되어 신독성을 방지하는 것으로 알려져 있다. 신장과 와우는 이온교환펌프가 있는 공통적 특성을 가지므로 sodium thiosulfate가 Cisplatin의 이독성을 방지하는 데에도 이와 유사한 기전이 작용할 것이라는 견해18)도 있으나 아직 증명되지는 않았다. 한편, Cisplatin과 직접 결합하는 특성으로 인하여 sodium thiosulfate를 해독제로 투여할 경우 일반적으로 Cisplatin의 항암효과가 떨어질 가능성이 있을 것으로 알려져 있으나, sodium thiosulfate를 투여하여도 혈장내에는 Cisplatin의 농도가 비교적 높게 유지되며20) Cisplatin의 항암효과에는 영향이 없다는 보고들8)20)도 있다. 본 연구에서는 암의 원발부위가 다양하고 비교할 만한 환자수가 부족하며, 치료성적 평가에 대한 무작위적 대조연구(randomized controlled study)가 이루어지지 않아 sodium thiosulfate를 투여하여도 항암효과에 영향을 미치지 않았다는 결과는 얻을 수 없었다. 또한, 현재까지 Cisplatin의 이독성을 감소시키기위한 sodium thiosulfate의 임상시험은 초기단계(phase I trial)에 머물고 있어 적절한 sodium thiosulfate의 용량에 대한 일치된 결과는 없다. 향후 무작위적 대조연구(randomized phase III trials)를 통해 Cisplatin의 이독성을 감소시키면서 Cisplatin 고유의 항암효과가 떨어지지 않는 최선의 적합한 sodium thiosulfate 용량을 확인하므로써 Cisplatin에 의한 항암화학치료요법을 더욱 활성화시킬 수 있을 것이다. 결론 Sodium thiosulfate는 Cisplatin의 이독성을 의의 있게 감소시키므로 sodium thiosulfate가 Cisplatin의 항암효과를 저해하지 않는다면 향후 임상에서의 사용을 적극 권장할 수 있을 것이다. 한편 비인강암이나 이하선암 환자에게 Cisplatin과 방사선치료의 동시병합요법을 시행할 경우 청력손실에 대한 monitoring이 필요하며 가능하다면 청력손실을 최소로 줄이기 위해 방사선 조사량과 Cisplatin의 투여량을 적절히 조절해야 하겠다.
REFERENCES
1) Blakley BW, Myers SF. Patterns of hearing loss resulting from cis-platinum therapy. Otolaryngol Head Neck Surg 1993;109:385-91. 2) Tange RA, Drescher WA, Van der Hulst RJAM. The importance of high-tone audiometry in monitoring for ototoxicity. Arch Otolaryngol 1985;242:77-81. 3) Forastiere AA, Gennis M, Orringer MB, Agha FP. Cisplatin, vinblastine, and mitoguazone chemotherapy for epidermoid and adenocarcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 1987;5:1143-9. 4) Kopelman J, Budnick AS, Sessions RB, Kramer MB, Wong GY. Ototoxicity of high-dose cisplatin by bolus administration in patients with advanced cancers and normal hearing. Laryngoscope 1988;98:858-64. 5) Markman M, Cleary S, Howell SB. Nephrotoxicity of high-dose intracavitary cisplatin with intravenous thiosulfate protection. Eur J Cancer Clin Oncol 1985;21:1015-8. 6) Otto WC, Brown RD, Gage-White L, Kupetz S, Anniko M, Penny JE, et al. Effects of cisplatin and thiosulfate upon auditory brainstem responnses of guinea pigs. Hear Res1988;35(1):79-85. 7) Van der Hurlst RJAM, Dreschler WA, Urbanus NAM. High frequency audiometry in prospective clinical research of ototoxicity due to platinum derivatives. Ann Otol Rhinol Laryngol 1988;97:133-7. 8) Markman M, D'Acquisto R, Iannotti N, Kris M, Hakes T, Bajorin D. Phase-1 trial of high-dose intravenous cisplatin with simultaneous intravenous sodium thiosulfate. Cancer Res Clin Oncol 1991;117:151-5. 9) Robbins KT, Storniolo AM, Kerber C, Vicario D, Seagren S, Shea M, et al. Phase I study of highly selective infusions for advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 1994;12:2113-20. 10) Aguilar-Markulis NV, Beckley S, Priore R, Mettlin C. Auditory toxicity effects of long-term cisdichlorodiamminepla-tinum II therapy in genitourinary cancer patients. J Surg On-col 1981;16:111-23. 11) Boheim K, Bichler E. Cisplatin-induced ototoxicity: audiometric findings and experimental cochlear pathology. Arch Otorhinolaryngol 1985;242:1-6. 12) Blakley BW, Gupta AK, Myers SF, Schwan S. Risk factors for ototoxicity due to cisplatin. Arch Otoaryngol Head Neck Surg 1994;120:541-6. 13) Laurell G, Jungnelius U. High-dose cisplatin treatment: hearing loss and plasma concentrations. Laryngoscope 1990;100:724-34. 14) Tange RA. Differences in the cochlear degeneration pattern in the guinea pig as a result of gentamicin and cis-platinum intoxication. Clin Otolaryngol 1984;9:323-7. 15) Kim JH, Hong KP, Lee KH, Kim YJ, Lee BD, Chang HS, et al. The effect of moderate dose cisplatin infusion on hearing. Korean J Otolaryngol 1993;36:1186-93. 16) Miettinen S, Laurikainen E, Johansson R, Minn H, Laurell G, Salmi TT. Radiotherapy enhanced ototoxicity of cisplatin in children. Acta Otolaryngol (Stock) 1997;Suppl 529:90-4. 17) Kretschmar CS, Warren MP, Lavally BL, Dyer S, Tarbell NJ. Ototoxicity of preirradiation cisplatin for children with central nervous system tumors. J Clin Oncol 1990;8:1191-8. 18) Kaltenbach JA, Curch MW, Blakley BW, McCaslin DL, Burgio DL. Comparison of five agents in protecting the cochlea against the toxic effects of cisplatin in the hamster. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;117:493-500. 19) Pfeifle CE, Howell SB, Felthouse RD, Woliver TB, Andrews PA, Markman M, et al. High-dose cisplatin with sodium thiosulfate protection. J Clin Oncol 1985;3(2):237-44. 20) Hirosawa A, Niitani H, Havashibara K, Tsuboi E. Effects of sodium thiosulfate in combination therapy of cis-dichlorodiammineplatinum and vindesine. Cancer Chemother Pharmacol 1989;23(4):255-8.