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Electrophysiology
Korean Journal of Audiology 2000;4(2):126-131.
The Usefulness of Distortion Product Otoacoustic Emission in Monitoring of Ototoxicity
Hyun Min Park1, Hyun Ju Lee1, Jin Sook Kim2, Geun Hwan Park1, Yang Hee Oh1, Chung Ku Rhee1
1Department of Otolaryngology Head Neck Surgery, School of Medicine, Dankook University, Cheonan
2Department of Speech Pathology Audiology, College of Natural Sciences, Hallym University, Chunchon, Korea
약물 이독성 감시에서 변조이음향방사의 유용성
박현민1, 이현주1, 김진숙2, 박근환1, 오양희1, 이정구1
1단국대학교 의과대학 이비인후과학교실
2한림대학교 자연과학대학 언어청각학부
Abstract

Until now, the ototoxicity of aminoglycoside antibiotics and chemotherapeutic agent cisplatin has been monitored under the clinical conditions by conventional pure tone audiometry (PTA). This method detects the hearing loss in late and irreversible stage when the inner ear function is permanently impaired. Therefore, in this study we tried to find out a rapid and sensitive monitoring strategy of ototoxicity using PTA and distortion product otoacoustic emissions (DPOAEs). Participating subjects, 21 patients (42 ears) who were on cisplatin and 33 patients (66 ears) on aminoglycoside antibiotics, were monitored periodically for ototoxicity using PTA and DPOAEs. The follow-up measurements for the aminoglycoside group was performed from 2 to 8 weeks after taking the drug, at every 2 weeks. In cisplatin group, the follow-up measurements were performed from 1 to 8 months after taking the drug, at every month. In aminoglycoside group, the number of ears which showed audiologic changes during follow-up test at 2 kHz were 7 ears (16.6%) in PTA and 20 ears (47.6%) in DPOAEs. At 4 kHz, they were 9 ears (21.4%) and 24 ears (57.1%), respectively. In cisplatin group, the number of ears which showed au-diologic changes during follow-up test at 2 kHz were 9 ears (13.6%) in PTA and 26 ears (39.4%) in DPOAEs. At 4 kHz, they were 11 ears (16.7%) and 29 ears (43.9%), in DPOAEs, respectively. DPOAEs were found to detect cisplatin and aminoglycoside ototoxicity more sensitively in early stage of hearing change than PTA. However, further longitudinal studies with more subjects' data should be attempted to prove the usefulness of application of DPOAEs in ototoxicity. 

Keywords: Ototoxicity;Aminoglycosides;Cisplatin;DPOAEs.

교신저자:박현민, 330-714 충남 천안시 안서동 산 29
                전화) (041) 550-3977, 전송) (041) 556-1090, E-mail) dkuorl@isdmc.co.kr

서     론


항암제인 cisplatin(Cis-diamminedichloroplatinu-mII)과 aminoglycoside 항생제는 이독성을 일으키는 약물로 알려져 있음에도 불구하고 아직 널리 사용되는 약제들이다.1)2) cisplatin은 두경부 악성종양 및 비뇨생식계 종양치료에 우수한 효과를 나타내어 현재 널리 사용되고 있는 항암제로서 보고자에 따라 9~91%까지 다양하게 이독성이 생기는 것으로 알려져 있으며,3) 청력장애 외에도 일시적이거나 영구적으로 나타나는 이명, 누가현상, 이통 및 전정장애 등이 보고되고 있다.4)5) Cisplatin 이독성은 주로 와우의 기저부에 손상을 초래하여 고음역에서 양측성이고 비가역적인 감각신경성난청을 유발하며 초기에는 고주파수 청력손실을 시작으로 하여 저주파수까지 진행되는 특징을 가진다.6) aminoglycoside 항생제는 그 종류에 따라 각각 gentamicin 8.6%, tobramicin 6.1%, amikacin 13.9%, netilmicin 2.4%에서 이독성을 일으키는 것으로 보고되고 있다.7) 이들 약물은 청력감소의 초기 단계에서는 투여를 중지하면 청력의 회복이 가능하지만 청력감소가 진행된 이후에는 영구적인 내이손상이 오는 것으로 알려져 있다.
이와 같이 aminoglycoside와 cisplatin을 투여 받은 후 이독성이 일어날 가능성이 많은데도 불구하고 이들 약물을 투여 받는 환자들의 대부분은 정기적으로 청력 상태를 검사 받지 못한다. 따라서 환자들은 고주파수 영역에서 시작된 청력 손실이 점차 진행하여 가청 영역인 1,000~4,000 Hz 영역까지 손상을 받은 후에야 비로소 이들 약제에 의해 이독성이 일어났음을 알게 된다. 그러나 이 때는 이미 비가역적인 상태가 많으므로 이들 약제의 투여 후 조기에 이독성이 있는지의 유무를 발견하기 위한 청력감시가 필요하다.
현재까지 개별적으로 고주파수 순음청력검사와 클릭유발이음향방사검사가 순음청력검사보다 조기에 청력 손실을 감지할 수 있다는 보고는 있었으나,8)9) aminoglycoside와 cisplatin을 투여 받은 환자에 대해 정기적인 청력 검사를 시행하여 그 결과를 보고한 연구는 거의 없었다. 이에 본 연구에서는 aminoglycoside와 cisplatin을 투여 받은 환자에 대해 정기적으로 순음청력검사와 변조이음향방사검사의 청력 감시를 시행함으로써 어떤 검사가 조기에 이독성에 의한 청력 변화를 민감하게 측정할 수 있는지를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상

1997년 9월부터 1999년 7월까지 본원에서 aminoglycoside군을 투여 받은 환자 21명(42귀)과 cisplat-in을 투여 받은 환자 33명(66귀)을 대상으로 하였다. 환자들의 간기능과 신장기능은 모두 정상이었고, 평균 연령은 aminoglycoside군과 cisplatin군에서 각각 37.7±11.8세, 58±12.1세이며 평균 추적 관찰기간은 각각 5.14±1.9주, 4.5±1.3개월이었다. aminoglycocide군은 2주 이상 투여 받은 환자들을 대상으로 하였고, 투여량 범위는 micronomicine 2~3 mg/kg/day, netilmicin 4~5 mg/kg/day, isepamicine 2~3 mg/kg/day였다. cisplatin 그룹은 두경부암, 신장암 등으로 한 달 간격으로 입원하여 화학요법치료를 받는 환자를 대상으로 하였고, 투여량 범위는 50~200 mg/cm2 였다.

방  법

순음청력검사는 전통적인 방식으로 이중벽으로 제작된 방음실 내에서 GSI-10(Gradson-stadler Inc.) 청력검사기를 사용하여 시행하였다. 변조이음향방사검사는 Otodynamic analyzer ILO-92를 사용하여 방음실에서 측정하였다. 400 Hz 이상의 주파수만 반응으로 인정하는 고주파수필터를 사용하였으며, 1 kHz 미만은 생리학적 소음에 의한 간섭으로 인정하여 분석에서 제외하였다.
Aminoglycoside군은 환자의 기저청력을 투약 전에 측정하고 투약 중에는 2주 간격으로 측정하였고, 투약 종료 후 2주 후 한 번 더 측정하였다. cisplatin군은 투약 전에 기저 청력을 측정하고, 투약 중에 1개월 간격으로 측정하였으며, 투약 종료 후 1개월 뒤 측정하였다.

분석방법

순음청력과 변조이음향방사의 추적검사결과를 기저검사결과와 비교했을 때 변화를 보인 귀의 수를 계산하였다. 순음청력검사에서 청력 변화의 기준은 각 주파수에서 10 dB 이상으로 하였다. 변조이음향방사에서는 일정 주파수에서 판독을 용이하게 하고, 신뢰성을 높이며 위양성을 줄이기 위해 4 dB 이상 변화하는 것을 기준으로 삼았다. 변조이음향방사검사의 주파수 선택에 있어서 1 kHz 이하는 개체의 내부 소음에 의하여 반응의 측정이 어렵고, 6 kHz 이상은 심한 변동성으로 인하여 변화의 기준을 정하기가 어렵기 때문에 본 연구에서는 비교적 뚜렷한 반응을 보이고 변동성이 작은 2 kHz와 4 kHz를 선택하였다.
순음청력검사나 변조이음향방사검사에서 변화를 보인 귀의 개체 수는 약물 투여 후 매 검사 시점에서 투여 전의 초기 반응에 비교하여 의미 있는 변화를 보인 반응에 근거한 것이다. 만일 의미 있는 반응을 보인 후에 다시 청력이 좋아져서 기준을 벗어나는 경우에는 각 검사 시점마다 개체 수를 감산하였다. 통계처리는 매 검사 시점에서 두 검사의 결과를 비교하였으며 paired t-test의 일종인 비모수검정 Wilcoxon Signed Ranks test를 사용하였다. p 값이 0.05 이하일 때를 통계적으로 의미 있는 수치로 분석하였다.

결     과

Aminoglycoside군 이독성

Aminoglycoside군은 투약 전의 기초 청력과 비교했을 때 약물 투여 후 측정한 모든 시점에서 순음청력검사보다 변조이음향방사검사에서 청력 변화를 보인 귀의 수가 통계적으로 유의하게 많았다(p<0.05). 투약 후 2주 째에 2 kHz에서 청력 변화를 보인 귀의 수는 전체 42귀중 순음청력검사와 변조이음향방사검사에서 각각 3귀(7.1%), 8귀(19.0%)였으며, 4주째에는 3귀(7.1%), 14귀(33.3%), 6주째에는 4귀(9.5%), 19귀(45.2%)였다. 전 추적관찰기간동안의 청력 변화를 보인 귀의 총 수는 각각7귀(16.6%), 20귀(47.6%)였으며 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.05)(Fig. 1).
투약 후 2주째에서 4 kHz의 청력 변화를 보인 귀의 수는 전체 42귀중 순음청력검사와 변조이음향방사검사에서 각각 3귀(7.1%), 8귀(19%)였으며, 4주째에는 4귀(9.5%), 16귀(38%), 6주째에는 5귀(11.9%), 20귀(47.6%)였다. 전 추적관찰기간동안의 청력 변화를 보인 귀의 총 수는 각각 9귀(21.4%), 24귀(57.1%)였다(p<0.05). 2 kHz와 비교했을 때 순음청력검사에서는 2귀, 변조이음향방사에서는 4귀가 더 변화를 보였다(Fig. 2).

Cisplatin 이독성

Cisplatin 투약 전의 기초 청력과 비교했을 때 투약 후 1개월부터 이독성으로 인한 청력 역치 증가가 나타났으며, 약물 투여 후 측정한 모든 시점에서 순음청력검사보다 변조이음향방사검사에서 청력변화를 보인 귀의 수가 통계적으로 유의하게 많았다(p<0.05).
투여 1개월 후에 2 kHz에서 청력 변화를 보인 귀의 수는 전체 66귀중 순음청력검사와 변조이음향방사검사에서 각각 2귀(3%), 13귀(19.7%)였으며, 2개월 후에는 2(3%), 15귀(22.7%), 3개월 후에는 3귀(4.5%), 15귀(22.7%), 4개월 후에는 3귀(4.5%), 19귀(28.8%), 5개월 후에는 3귀(4.5%), 20귀(30.3%), 6개월 후에는 5귀(7.6%), 22귀(33.3%), 7개월 후에는 7귀(10.6%), 25귀(37.9%)였다. 전 추적관찰기간동안의 청력 변화를 보인 귀의 총 수는 각각 9귀(13.6%), 26귀(39.4%)로 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.05)(Fig. 3).
투약 1개월 후에 4 kHz에서 청력 변화를 보인 귀의 수는 전체 66귀중 순음청력검사와 변조이음향방사검사에서 각각 2귀(3%), 14귀(21.2%)였으며, 2개월 후에는 2귀(3%), 19귀(28.8%), 3개월 후에는 3귀(4.5%), 22귀(33.3%), 4개월 후에는 4귀(6%), 23귀(34.8%), 5개월 후에는 4귀(6%), 23귀(34.8%), 6개월 후에는 6귀(9%), 26귀(39.4%), 7개월 후에는 9귀(13.6%), 27귀(40.9%)였다. 전 추적관찰기간동안의 청력 변화를 보인 귀의 총 수는 각각 11귀(16.7%), 29귀(43.9%)로 역시 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.05). 이 결과를 2 kHz와 비교했을 때 순음청력검사와 변조이음향방사에서 각각 3귀가 더 변화를 보인 것으로 나타났다(Fig. 4).

고     찰

1988년 Cody와 Russel은10)은 이독성에 의한 와우 기능 변화의 감시에 Cochlear Microphonic(CM)의 진폭 변화를 사용하였으나 현재까지는 이독성 약물에 대한 감시에 주로 순음청력검사를 사용하였다. 그러나 순음청력검사에서 청력이 떨어져 있을 때에는 이미 와우에 비가역적인 변화가 온 경우가 많기 때문에 조기에 와우의 기능 변화를 감지하는 검사가 필요하다. 고주파 순음청력검사가 이독성 약물에 의한 와우의 기능 변화를 조기에 발견할 수 있다는 보고가 있으나,9) 검사-재검사시 자극음의 전달방법과 위치 등에 따라 변수가 증가하게 되고 이러한 이유로 반복검사 시 저주파수보다 표준편차가 크다고 알려져 있다.11-13)
순음청력검사시 청력변화의 기준은 논쟁의 여지가 많으나 본 연구에서는 Dobie14)의 기준을 근거로 하여 각 주파수에서 10 dB 이상 차이가 있을 때를 청력 변화의 기준으로 잡았다. 이는 Dobie의 기준보다 적은 값이지만 변조이음향방사검사 결과와 비교하는 연구의 특성상 적절한 기준으로 판단되었다. 또한 변조이음향방사검사에서는 4 dB을 청력 변화의 기준으로 잡았는데 이에 대한 근거는 Franklin 등15)과 Roede 등16)이 제시한 바와 같이 검사-재검사의 진폭 변동성이 대부분의 주파수에서 표준편차가 1~2 dB이며, 변화의 기준은 표준편차의 2배로 정할 수 있기 때문이다. 따라서 청력감시로서의 의미 있는 변화의 기준을 표준편차 2 dB의 2배인 4 dB로 잡았다. 또한 임상에서 사용되는 이음향방사의 반응유무 기준을 소음보다 3~5 dB 위로 보고 있기 때문에 중간 값인 4 dB가 청력변화의 기준값으로 판단되었다.
1996년 Orhan 등17)은 전립선암으로 cisplatin 항암치료를 받는 환자에서 순음청력검사와 변조이음향방사검사로 이독성을 감시하는 연구를 하였는데, 그 결과 기저청력과 비교했을 때 변조이음향방사검사는 투약 1개월 후에 진폭 감소를 보이며 순음청력검사는 투약 2개월 후부터 역치 변화가 있음을 보고하였다. 그리고 주로 3 kHz이상의 주파수에서 청력변화를 보인다고 하였다. 본 연구결과 변조이음향방사검사시 투약 1개월 후부터 21.2%의 귀에서 청력의 감소를 나타내어 상기 연구와 일치하는 결과를 보였으나 순음청력검사에서는 청력 역치가 변화하는 귀의 수가 1개월 이후부터 완만한 결과를 나타내었다. 또한 본 연구에서 통계적으로 의미 있는 변화는 아니지만 2 kHz 보다는 4 kHz에서 청력변화가 더욱 두드러지는 현상도 Orhan 등의 연구와 일치하는 결과이다. 이러한 결과는 와우 내의 첨단부보다는 기저부 쪽의 손상이 더 심한 것을 나타내며 기저부의 감각상피세포 중 특히 외유모세포를 선택적으로 파괴하여 고주파수 범위의 청력손실이 먼저 오는 것을 뒷받침하는 증거이다. 약물 투여 기간에 따른 변화에서 보면 순음청력검사에서는 투여 횟수와 시간에 따른 점진적인 변화를 보인 반면 변조이음향방사에서는 초기에 급격한 변화를 보이고 이후 완만한 변화를 보였다. 이는 이독성 약물의 투여 중이나 직후에 유모세포의 뚜렷한 기능 변화가 나타나지만 청력 역치의 변화는 뚜렷하지 않음을 의미하며 이후 여러 가지 부수적인 변화에 의해 청력 역치의 변화로 전이됨을 의미한다.
본 연구 결과 aminoglycoside군과 cisplatin군 모두 순음청력검사에서 보다 변조이음향방사검사에서 청력 변화를 보인 귀의 수가 통계적으로 유의하게 많았다. 그 이유로는 환자의 질환과 투약횟수/투여량 등의 투약방법에 차이가 있고, 측정한 귀의 수가 적어 이독성 약제에 대한 청력변화의 정량적 분석을 할 수 없지만 다음 두 가지로 설명할 수 있다. 그 이유로는 첫째, 순음청력검사가 반복 검사시 큰 변동성을 보이는 문제점으로 인하여 의미 있는 변화의 기준이 상대적으로 크다는 점과, 둘째 변조이음향방사가 외유모세포의 변화를 직접 측정하므로 이독성 약제에 의한 영향을 조기에 발견하게 된다는 점등이다. 따라서 이독성 약물에 의한 내이의 미세한 손상이 순음청력검사에서보다 이음향방사검사에서 더욱 조기에 발견될 수 있음을 의미한다. 변조이음향방사검사는 외유모세포의 능동적인 움직임에 의한 에너지를 측정하는 검사로, 환자의 반응이 요구되지 않고, 객관적이며 신속하고 비침습적인 검사이다. 또한 순음청력검사와도 비교해 볼 때 높은 민감도와 특이도를 가지며, 순음청력검사에서 나타나지 않은 미세한 와우기능의 변화도 측정할 수 있는 것으로 알려져 있고 본 연구에서도 다시한번 증명되었다.
그러나 이음향방사를 통한 청력감시의 문제점은 약물투여 이전에 이미 중등도 이상의 난청이 있는 경우에는 사용할 수 없다는 것이다. 본 연구에서는 이미 감각신경성 난청이 있는 상태에서 aminoglycoside군과 cisplatin군의 추적 관찰 시에 순음청력검사에서는 청력 손실이 감지되나, 변조이음향방사검사에서는 약물 투여 전에 이미 반응이 나오지 않기 때문에 약물 투여 후 청력 손실이 진행하는 것을 감지할 수 없었다. 따라서 약물 투여 전에 이미 청력 손실이 있는 경우에는 고주파 영역의 순음청력검사를 시행함으로써 조기에 이독성 약물에 의한 청력 손상을 발견하는 것이 필요할 것이다.9) 또한 선별적으로 고주파수 영역에 대한 이음향방사검사를 시행하여 이독성 약물에 의한 청력 손상을 조기에 발견하는 연구가 더욱 필요하리라 생각한다.

결     론

Aminoglycoside 군은 약물 투여 2주 후부터 순음청력검사보다 변조이음향방사검사에서 청력변화를 보인 귀의 수가 많았고, Cisplatin군은 약물 투여 1개월 이후부터 변조이음향방사검사에서 청력변화를 보인 귀의 수가 현저하게 증가했다. 이는 변조이음향방사검사가 순음청력검사보다 aminoglycoside와 cisplatin에 의한 청력 손상을 조기에 예민하게 발견할 수 있음을 의미한다.


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