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Phamacology
Korean Journal of Audiology 2008;12(1):31-35.
The Effect between Combined Oral and Intravenous Antiviral Agent Therapy for Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss
Han Kyu Cho, Dong Gu Hur, Seong Ki Ahn, Sea Yuong Jeon, Jin Pyeong Kim, Jung Je Park, Dae Woo Kim, Hyun Seok Shim
Department of Otolaryngology, College of Medicine, Gyeongsang National University, Jinju, Korea
돌발성 난청 환자에서 경구용 및 정주용 항바이러스제 병합요법 간의 치료효과 비교
조한규, 허동구, 안성기, 전시영, 김진평, 박정제, 김대우, 심현석
경상대학교 의과대학 이비인후과학교실
Abstract

Background and Objectives
Of various theories that have been proposed for the etiology of idiopathic sudden sensorineural hearing loss, viral infection is the most widely accepted etiology and many physicians use antiviral agents for the treatment of disease. There are intravenous and oral agents for antiviral agents, with intravenous agents being relatively more highly priced. When the pharmacokinetics of oral antiviral agent is considered, it is possible that there might not be much difference in the therapeutic results between intravenous antiviral agent and oral antiviral agent, and thus the use of oral agent should be recommended. The purpose of this study is therefore to evaluate the therapeutic efficacy, cost-benefit and side effects between the intravenous antiviral agent and the oral antiviral agent for sudden sensorineural hearing loss patients.

Subjects and Mathods: From January 2001 to March 2004, 106 patients with ISSNHL were treated at Gyeongsang National University Hospital. Of these, 33 patients who had the identical prognosis factor were selected and divided into two groups. Group A included 13 patients and were treated with intraveonus antiviral agents. Gruop B included 20 patients and were treated with oral antiviral agents. We examined the recovery rate, cost, and side effects of both group.


Results
The recovery rate of Group A and B were 53.85% and 70%, respectively. There is no statistical significant difference between the two groups. The cost was significantly higher in group A than in group B. There were no side effects in either of the groups.


Conclusions
These results suggest that there is no difference in the therapeutic results between the groups A and B. However, when cost is considered, the use of oral antiviral agent could be recommended. 

Keywords: ISSNHL;Antiviral agent.

Address for correspondence : Dong Gu Hur, MD, Department of Otolaryngology, College of Medicine, Gyeongsang National University, 90 Chiram-dong, Jinju 660-702, Korea
Tel : +82-55-750-8178, Fax : +82-55-759-0613, E-mail : mdhur@hanmail.net

서     론


  
돌발성 난청은 순음청력검사에서 3개 이상의 연속된 주파수에서 30 dB 이상의 감각신경성 청력 손실이 3일 이내에 발생한 경우를 말하며1) 발생 빈도는 나이가 증가할수록 증가하며 성별에 따른 차이는 없으며 계절성이 있다고 알려져 있다.
돌발성 난청은 1944년 De Kleyn2)이 처음 보고한 이래 많은 원인과 치료 방법이 발표되었으나 명확한 정설이 없어 논란이 되고 있다.
발생원인으로 보면 바이러스 감염설과 내이의 혈관장애설 및 내림프수종 등이 대표적이며 그 외에도 여러 원인이 있다고 생각되지만 바이러스 감염설이 가장 타당하게 인정되고 있다.
돌발성 난청의 치료에는 항바이러스 제제를 병용하는 것이 치료효과를 증가시킨다는 보고가 많으며3,4,5) 일반적으로 정주용 항바이러스제인 acyclovir를 사용하고 있다.
경상대병원 이비인후과에서도 돌발성 난청의 치료에 항바이러스제를 사용하고 있으며 2003년 3월까지는 정주용 acyclovir를 사용하였으나 비교적 고비용임을 감안하여 2003년 4월부터 경구용 valaciclovir로 전환하였다.
약리기전에 있어 valaciclovir는 장에서 흡수되어 간을 통과하면서 대부분이 가수분해되어 acyclovir로 전환되므로 acyclovir 정주제제와 치료효과에 크게 차이가 없을 것으로 생각된다.
경구용 항바이러스제인 valaciclovir의 치료결과와 정주용 항바이러스제인 acyclovir의 치료결과를 비교하여 경구제제가 정주제제와 동등한 결과를 보인다면 비용·효과 측면을 고려할 때 경구제제를 사용하는 것이 더 좋을 것으로 생각하였다.
본 연구의 목적은 돌발성 난청 환자에서 경구용 valaciclovir를 사용한 군과 정주용 acyclovir를 사용한 군의 회복률, 비용, 부작용의 차이를 분석하여 경구용 valaciclovir의 효용성을 알아보고자 하였다.

  대상 및 방법

2001년 3월부터 2005년 3월까지 돌발성 난청 진단하에 경상대학교병원 이비인후과에 약 10일간 입원치료와 약 1개월간의 추적관찰이 가능했던 106명 중 예후인자에 따른 포함기준을 만족하는 33명을 대상으로 하였다. 포함기준은 돌발성 난청의 예후 인자에 의한 차이를 없애기 위해 40세 이상, 중등도, 중등고도, 고도 난청인 경우, 청력도 유형이 수평형 혹은 하강형인 경우, 그리고 현훈이 없는 경우로 하였다.
연구대상을 두 군으로 나누었으며 A군은 2001년 3월부터 2003년 3월까지의 환자로 정주용 acyclovir(Zovirax
®)를 10 mg/kg을 매 8시간마다 7일간 사용하였다. B군은 2003년 4월부터 2005년 3월까지의 환자로 경구용 valaciclovir(Valtrex®)를 1,000 mg을 매 8시간마다 7일간 사용하였다.
두 군 모두 부신피질호르몬으로 prednisolone(Solondo
®) 1 mg/kg/day(최대 60 mg/day)를 10일간 사용하였으며 그 외에도 원인일 수 있는 내림프수종의 경우를 감안하여 저염식과 함께 이뇨제로 hydrochlorothiazide(Dichlozide®) 50 mg/day를 10일간 사용하였다.
각 군에서 보면 A군은 남자 7명(53.85%), 여자 6명(46.15%)이었으며 평균나이는 52.23세, 평균청력은 66.76 dB이었다(Table 1). B군은 남자 10명(50%) 여자 10명(50%), 평균나이는 50.95세, 평균청력은 70.25 dB 였다(Table 2).
두 군의 성별분포는 Fisher's exact test로 비교한 결과 유의한 차이가 없었다. 연령 분포, 초기 청력은 Mann-Whitney U test로 비교한 결과 유의한 차이는 없어 두 군
의 성별분포, 연령분포, 초기 청력은 동일한 것으로 생각되었다(Table 3). A군과 B군의 회복률, 비용, 부작용 발생에 대해 의무기록의 후향적 분석을 통해 비교하였다.
평균 청력역치는 500, 1,000, 및 2,000 Hz의 평균치로 정의하였으며 초기 청력과 치료 후 약 1개월째 청력을 비교하여 Siegel의 판정표(Table 4)에 따라 회복 정도를 표현하였으며 3형까지를 회복된 것으로 하였다.
통계적 분석은 회복율에 대해서는 Chi-square test와 Fisher's exact test, 투약료, 총입원비등 치료비용의 비교에는 Mann-Whitey U test를 이용하였으며 유의수준(p)은 0.05 미만으로 하였다.

결     과

A군과 B군의 청력회복과 투약료, 총입원료에 대해 연구를 하였다(Table 5, 6).

A군과 B군의 회복률
전체적인 회복률은 A군에서는 13예 중 7예(53.85%)이며 B군에서는 20예 중 14예(70%)로 B군이 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p>0.05)(Table 7).

비용 차이
   A군의 경우 총 입원료는 평균 1,772,207원이었으며 투약료는 평균 968,192원으로 총 입원료의 54.6%를 차지하였다(Table 5). B군의 경우 총 입원료는 평균 1,314,830원이었으며 투약료는 평균 226,657원으로 총 입원료의 17.24%를 차지하였다(Table 6). 투약료의 경우 A군이 B군의 4.3배였으며 전체 입원료도 1.35배였으며 두 군의 투약료와 총입원료를 Mann-Whitney U test로 분석한 결과 p=0.000으로 두 군의 유의한 차이가 있었다.

부작용
   Valtrex
®의 알려진 부작용으로는 오심, 설사, 변비, 복통,
두통, 현기증, 피부발진 등이 있을 수 있으며 Zovirax
®의 알려진 부작용으로는 쇼크, 두드러기, 발열, 의식장애, 경련, 불안, 현기, 마비감, BUN/Cr 상승, 단백뇨, 간기능 이상, 복통, 설사, 구역, 구토 등이 있다. 그러나 두 제제 모두 사용기간 중 특이한 부작용이 발생하지 않았다.

고     찰

돌발성 난청은 De Kleyn이 1944년 보고한 이래로 60여 년 동안 많은 연구가 되어 왔지만 그 원인과 예후에 대해 정확하게 알려지지 않았으며 치료방법에 대해서도 논란이 많다.
발생 빈도로는 Byl6)은 10만 명 중에 7.5명, Meyerhoff7)는 5천 명 중에 1명이라 하였고, 우리나라의 연간 발생 환자 수는 약 600
~700명이라는 보고가 있다.8)
돌발성 난청의 발생원인으로는 바이러스 감염설, 내이의 혈관장애설이 가장 주목되고 있으며 그 외 내이의 압력변화에 의한 와우막 파열, 자가면역질환, 세균감염설, 다발성경화증, 이독성 약물, 종양, 음향성 외상, 알레르기, 매독, 지방색전증 등이 거론되고있다.
이 중 바이러스 감염설을 뒷받침하는 근거로 Van Dishoeck과 Bierman9)은 30%에서 Byl10)은 20%에서 상기도 감염과 돌발성 난청이 동반된다고 하였으며 1973년 Schuknecht11)는 돌발성 난청 환자의 측두골 병리조직학적 소견에서 바이러스성 미로염과 비슷한 소견인 Corti기관과 혈관조 및 개막의 위축과 전이가 관찰되나 나선신경절 세포는 보존되는 양상을 관찰하였다. 또 1979년 Westmore 등12)에 의해 돌발성 난청환자의 외림프에서 mump 바이러스가 배양되었으며 1986년 Wilson13)은 돌발성 난청 환자의 혈청검사상 70%에서 herpes 바이러스를 발견할 수 있었다. 1998년 Stokroos 등14)은 herpes simplex virus를 guinea pig의 외림프에 접종하여 내이손상을 관찰하였으며 실험동물에서 빠른 청력손상과 돌발성 난청의 측두골소견 과 합당한 조직학적 변화를 보고하였다.
바이러스가 돌발성 난청을 일으키는 기전으로 Jaffe는 바이러스 자체가 혈액을 통하여 혈관조를 침범한 후 외림프를 거쳐 유모세포에 침입하거나, 뇌척수액을 거쳐 외림프에 이르거나 혹은 이관을 통해 중이를 침범한 후 정원창의 막을 통해 유모세포에 침범할 수 있을 것으로 추정하였고 간접적으로 혈관조나 나선혈관의 혈관 내 혈액 응고를 유발하거나 내림프액의 생화학적인 변화를 통해 내이 유모세포에 가역적인 손상을 입힐 수 있다고 설명하였다. 또 Wilson13)은 herpes 바이러스가 돌발성 난청을 일으킬 수 있는 원인으로 viremia에 의한 미로염, 뇌막염에 의한 미로염 혹은 신경염, 뇌신경병증, 신경절 세포의 잠복감염의 재활성화 등을 제시하였다.
현재까지 돌발성 난청과 관련 있다고 보고된 virus로는 herpes simplex virus, herpes zoster virus 등이 대표적이다.8)
돌발성 난청의 치료로는 여러 가지가 있지만 바이러스 감염설에 준하여 항바이러스제를 사용한다. Mani 등1)은 valaciclovir와 부신 피질호르몬제 병합사용 회복률을 높인다고 보고하였고 Kim 등3)도 acyclovir와 이뇨제를 사용한 군이 회복률이 높다는 보고를 하였으며 Kim 등5)도 항바이러스 제제가 효과적인 것으로 발표하였다. 항바이러스 제제가 치료에 이득이 있다는 보고가 많이 있고 바이러스 감염이 발병원인이라는 증거가 많으며 이 제제의 사용에 따른 부작용의 보고가 많지 않아 많은 병원에서 돌발성난청의 치료에 항바이러스 제제를 사용하고 있으며 본원에서도 이 제제의 사용이 타당하다고 생각되어 모든 돌발성난청 환자에게 투여하고 있다.
일반적으로 많이 사용하는 acyclovir는 guanine의 제9위치에 ribose 대신에 acyclic side chain을 가지고 있는 guanine 유도체로 바이러스가 형성하는 thymidine kinase에 대사되어 acyclo-GTP 및 acyclo-GDP로 전환되며 이 중 acyclo-GTP가 virus의 dGTP와 경쟁하여 virus 증식을 억제한다. 이 약물은 herpes simplex virus에 선택적으로 작용하며 그 외에도 varicella zoster virus와 cytomegalovirus 및 hepatitis B virus에 대해서도 증식을 억제한다.
Valaciclovir는 acyclovir의 L-Valyl ester체이며 이는 장에서 흡수되어 간을 통과하면서 대부분이 가수분해되어 acyclovir로 전환된다. 이에 근거하여 저자도 경구용 valaciclovir가 정주용 acyclovir와 비슷한 효과를 보일 것으로 예상하였다.
돌발성 난청의 알려진 예후 인자로는 난청의 정도, 나이, 현훈의 동반, 청력도 유형 등이 있으며 초기 난청의 정도는 경도(26
~40 dB) 중등도(41~55 dB), 중등고도(56~70 dB), 고도(71~90 dB), 농(91 dB 이상)으로 분류할 수 있으며 정도가 심할수록 예후가 나쁜 것으로 되어 있다. 초기 청력도의 양상에 따라 청력역치가 고음역이 저음역 보다 낮은 경우를 상승형(ascending type), 전 음역에서 역치가 비슷한 경우를 수평형(flat type), 저음역이 고음역보다 낮은 경우를 하강형(descending type), 그리고 전 음역에서 청력역치가 91 dB 이상인 경우를 농형(profound type)으로 분류할 수 있으며 상승형이 아닌 경우 예후가 나쁜 것으로 되어 있다. 소아와 40세 이상의 성인에서 예후가 나쁘며 현훈이 있는 경우 나쁜 것으로 되어 있다. 본 연구에서는 예후 인자로 알려진 요소들의 차이를 없애기 위해 분석대상 환자군을 40세 이상, 중등도, 중등고도, 고도 난청인 경우, 청력도 유형이 수평형 혹은 하강형인 경우, 그리고 현훈이 없는 경우로 제한하였으며 이는 난청의 정도가 경도, 혹은 농인 경우 결과가 치료여부에 영향을 적게 받을 것으로 판단되었으며 연령과 청력도 유형은 예후가 더 나쁜 군을 대상으로 하였으며 현훈은 없는 경우가 훨씬 많았으므로 없는 경우를 대상으로 하였다.
경구제제로 acyclovir가 있었으나 valaciclovir를 사용하였으며 이는 경구 acyclovir 제제의 경우 하루 5회 복용이 필요하나 valaciclovir의 경우 하루 3회 복용하며 생체이용률이 높아 이를 선택하였다.
정주용 acyclovir를 사용한 군과 경구용 valaciclovir를 사용한 군의 치료효과를 비교한 결과 두 군 간의 회복률의 차이는 없었으며 비용은 정주제제를 사용한 군이 투약료는 4.3배, 총치료비는 1.35배로 유의하게 높았다. 이는 acyclovir제제 자체의 비용도 높았고 주사제를 사용함에 따른 주사비용, 조제료 등도 더 높았을 것으로 판단된다.
두 제제 모두 투여 중 특이한 부작용이 생기지 않았으며 경구용 항바이러스 제제가 정주용 항바이러스 제제에 비해 환자와 간호사 모두에게 투약이 편리하였다.
실제 항바이러스 제제의 효용에 대해서는 더 연구가 필요한 실정이나 대부분의 병원에서 항바이러스 제제를 사용하고 있으므로 정용 acyclovir가 고가임을 고려할 때 경구용 valaciclovir를 사용하는 것이 비용과 투약의 편리성 등의 측면을 고려할 때 더 좋은 방법이라 생각된다. 그러나 돌발성 난청은 그 원인도 다양하며 치료에 영향을 미칠 수 있는 여러 요소들이 있다고 생각되어 두 군 간의 비교에는 향후 더 많은 연구가 필요하리라 생각된다.

결     론

돌발성 난청의 치료에서 정주용 acyclovir를 사용한 환자군과 경구용 valaciclovir를 사용한 환자군을 비교하였을 때 비용은 정주제제를 사용한 군이 투약료는 4.3배, 총치료비는 1.35배로 유의하게 높았으며 회복률은 차이가 없었고 양측 모두 특이한 부작용이 없었다.
경구용 valaciclovir가 정주용 acyclovir에 비해 더 경제적이며 투약이 간단하고 회복률이나 부작용 발생의 차이는 없으므로 경구제제를 사용하는 것이 더 좋다고 생각된다.


REFERENCES

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