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Genetics
Korean Journal of Audiology 2001;5(2):106-110.
Molecular Genetic Analysis of Connexin 26 in Congenital Profound Hearing Loss
Sang Heun Lee1, Jung Rea Lee1, Ji Eun Lee1, Tae Jung Kim2, Bong Seok Kang2
1Department of Otolaryngology, College of Medicine, Kyungpook National University, Taegu
2Medical Research Institute, Kyungpook National University Hospital, Taegu, Korea
선천성 고도 난청에서 Connexin 26의 유전자 변이의 형태분석
이상흔1, 이정래1, 이지은1, 김태정2, 강봉석2
1경북대학교 의과대학 이비인후과학교실
2경북대학교병원 의학연구소
Abstract

Background and Objectives:Deafness is a complex disorder that affects about one infant in a thousand and about 4% of people aged younger than 45 years. Non-syndromic autosomal recessive deafness (NSRD) is the most common form of genetic hearing loss. Mutation in connexin 26 gene was found to be the most common cause of NSRD. Using direct sequencing techinque, we investigated mutations in the connexin 26 gene in familial and sporadic cases of congenital deafness.

Materials and Method:We obtained DNA samples from 24 patients who visit the out-patient department of Kyounpook University Hospital, and from 68 patients attending two special schools for deafness. We undergo history taking, physical examinations and audiologic evaluation. We analysed the coding region of GJB2 gene for mutation, and also tested 10 general population with normal hearing.

Results:Among 92 patients, 42 patients had family history of hearing impairment. We sequenced connexin 26 in all patients. Four homozygotes and one heterozygote of 235delC were observed in deafness patients. Also 16 homozygotes and 30 heterozygote of V27I, 1 homozygote of V37I, 9 homozygotes and 6 heterozygoes of E114G were observed.

Conclusion:The mutation of connexin 26 gene, like V27I, V37I, E114G, and 235 delC were observed. 35delG as reported the most common form of mutaion in connexin 26 gene in western countries, were not found. But 235delC were found in 4.9% in deafness patients in Korea. It seems that mutation in connexin 26 is different as to races and 235delC is considered the most common form of connexin 26 gene mutation in Korea.

Keywords: Congenital hearing loss;Connexin 26;Autosomal recessive.

교신저자:이상흔, 700-412 대구광역시 중구 삼덕 2가 50
            전화) (053) 420-5777, 전송) (053) 423-4524, E-mail:leeshu@knu.ac.kr

서     론


청각장애는 전 인구의 4~10%의 유병률을 보이는 흔한 질환이며, 신생아 1000명당 약 1명이 난청을 가지고 출생하는 것으로 알려져 있다.1) 이는 우리나라에서 실시되고 있는 선천선 대사이상보다 발병률이 더 높지만, 대부분의 경우 청각장애는 연관된 다른 임상증상이 나타나지 않아 조기에 발견하기란 쉬운 일이 아니다. 신생아에 대한 선천성 난청에 대한 선별검사가 없다면 일반적으로 청각장애가 있다는 것을 30개월 정도가 되어야 알 수 있으며 고도난청의 경우에는 조금 더 일찍 발견될 수 있으나 11~17개월이 되어야 알 수가 있다.2) 하지만 생후 1년이 언어습득에 있어서 가장 중요한 시기라는 것을 고려하여 볼 때, 어린 시절에 언어습득능력이 떨어지며 지적, 사회적인 발달이 늦게 되는 등 심각한 문제를 초래할 수 있어 이에 대한 중요성은 간과할 수 없는 문제이다.3)
선천성 난청에 대한 여러 원인들 중, 최근 유전적인 원인이 약 50%이상이 된다고 여겨지고 있다.1) 또한 예방접종으로 인해서 선천성 풍진이나 뇌막염의 빈도가 줄어들게 되며, 이독성이 있는 항생제나 이뇨제를 잘 알게 되고 주의하는 등, 후천적인 원인으로 인한 난청의 빈도가 감소함에 따라 유전성 난청의 빈도는 점차 증가하고 있는 추세이다.4) 유전적 원인 중 약 80% 정도는 비증후군성 상염색체 열성유전의 형태를 보이고 있다.5) 또한 비증후군성 상염색체 열성유전의 약 50% 이상이 connexin 26의 변이에 의한 것으로 보고되고 있어, connexin 26의 변이는 유전성 소아난청의 약 40%를 차지하는 가장 중요한 원인이다.6-8) 본 연구에서는 비증후군성 난청환자를 대상으로 변이빈도가 매우 높은 connexin 26의 유전자의 변이 양상을 조사하고자 한다. 

재료 및 방법

대  상

고도이상의 선천성 청각장애자를 대상으로 하였다. 청각장애자 특수학교 2곳의 68명과 경북대학교 이비인후과 외래를 방문한 24명 등 전체 92명을 대상으로 하였다. 대상자들에게 과거력을 청취하여 풍진이나 박테리아성 뇌막염을 앓은 적이 있거나 이독성 약물 또는 장기간 소음에 노출된 과거력이 있는 경우 등은 제외하였다. 청각장애자 특수학교의 경우 과거 의무기록을 검토하여 고도 이상의 난청자를 선별할 수 있었으며, 외래로 내원한 환자의 경우 순음청력검사와 뇌간유발반응검사를 통해 고도이상의 난청자를 선별할 수 있었다. 이경을 통하여 고막천공이 있거나 중이염이 있는지를 조사하였고 이경을 통한 검사상 이상이 있는 경우는 대상자에서 제외하였다. 또한 이학적 검사를 통해 다른 증후군성 난청이 있는지를 조사하였고 설문지를 통해 가족력을 조사하였다. 대조군으로는 본원 이비인후과를 내원한 환자중 난청의 가족력이 없고 정상청력을 가진 10명을 대상으로 하였다. 

방  법

genomic DNA의 분리
청각 장애자들과 대조군으로부터 혈액 3~5 cc 정도를 채취하여 헤파린 처리하였다. 혈액에서 genomic DNA 분리는 QIAamp DNA blood Mini Kit(QIAGEN) 방법으로 하였다. 먼저 proteinase K 20 μL를 튜브에 취한 후 전혈 200 μL을 첨가한다. 여기에 용해완충액을 200 μL를 넣고 효과적인 용해를 위하여 vertex를 이용하여 15초 정도 완전하게 혼합한 후 56°C에서 10분간 용해반응시킨다. 반응물을 spin column으로 조심스럽게 옮긴 후 8,000rpm에서 1분간 원심분리하여 빠져 나온 액은 버리고 새튜브로 옮긴다. spin column에 결합된 DNA를 세척하기 위해 세척 완충액을 500 μL 첨가하여 8,000rpm에서 1분간 원심분리를 시행한 다음 빠져 나온 액을 버리고 새 튜브로 옮겨, 또 다시 세척 완충액을 500 μL를 첨가하여 14,000rpm에서 3분간 원심분리를 한 후 결합된 DNA를 용리시킬 새 튜브로 옮긴다. 다시 spin column에 세척완충액을 200μL정도 취한 다음 상온에서 1~5분정도 정치한 후 8,000rpm에서 1분간 윈심분리시킨다. 마지막으로 spectrophotometer를 이용하여 optimal density의 값으로 DNA의 양을 측정하였다.

PCR
   실험대상에서 connexin 26 유전자의 존재여부를 확인하기 위해서 PCR을 수행하였다. 청각장애자들의 전혈로부터 DNA를 분리하여 주형 DNA로 사용하였다. connexin 26 유전자 분석을 위한 forward primer는 5’-TCTTTTCCAGAGCAAACCGC-3’와 reverse primer로는 5’-CCAGGCTGCAAGAACGTGTG-3’이며 각각 connexin 26 유전자의 167-452와 370-889에 위치해 있다.
PCR 반응용액은 10×buffer 5 μL, 25 M MgCl2 4 mL, 2.5 mM dNTP 2 μL, 100pmol primer 각각 2.5 μL와 Taq polymerase, 그리고 주형 DNA를 넣어 총 부피 50 μL에서 PCR을 thermal cycler(Perkin Elmer)로 40회 실시하였다. 우선 pre-denature를 위해 95°C에서 10분, 다시 주형가닥을 denaturation을 위해 95°C에서 1분, primer의 annealing을 위해 58°C에서 1분, polyperization을 위해 72°C에서 30초, post-elongation을 위해 72°C에서 7분 실시한 후 합성된 DNA는 1.5% agarose gel로 전기영동하여 UV lamp상에서 band를 확인하였다. 

DNA 염기서열분석
염기서열 결정을 위한 주형 DNA는 앞서 수행한 PCR의 산물을 이용하여 gel extraction(QIAquick gel extraction Kit, QIAQEN) 과정을 거쳐 획득하였다. PCR 반응이 완료된 PCR 반응물을 agarose gel 상에서 원하는 band를 깨끗하고 정확하게 절제하여 튜브로 옮긴다. 절제한 gel 용량의 3배로 용해 완충액을 첨가하여 agarose를 완전히 녹이기 위해 50°C에서 2~3분 간격으로 섞어주며 10분간 반응시킨다. 이후 gel과 동일량의 isopropranol을 첨가하여 혼합한 다음 원심분리기로 옮겨 DNA 결합을 위해 1분간 원심분리시킨다. 여분의 agarose를 완벽히 없애 순수한 DNA를 획득하려 용해완충액을 500 μL 첨가하여 1분간 원심분리시킨다. column에 결합한 DNA를 세척하기 위해 세척완충액을 750 μL 첨가하여 조심스럽게 세척하고 1분간 원심분리시킨다. 마지막으로 DNA를 용리시키기 위해 새 튜브로 옮긴후 세척완충액 30 μL를 column membrane의 중앙에 조심스럽게 첨가하고 1분 정도 상온에서 정치하여 원심분리시켜 주형 DNA를 수확하였다. gel extraction과정을 통해 획득한 DNA와 앞서 PCR에 사용한 connexin 26 유전자의 primer를 염기서열 결정에 사용하였다. 염기서열 결정반응은 ABI prism 377 DNA seqeuncer를 이용하였다.

결     과

외래환자 24명과 청각장애자 특수학교 68명의 대상자의 남녀비는 남자 50명, 여자 42명으로 비슷하였으나 남자가 조금 많았으며 대조군은 남녀 각각 10명이었다(Table 1). 가족력이 있는 경우는 외가, 친가를 포함하여 4촌 이내에서 선천성 난청이 있는 경우로 하였으며, 본 연구에서는 전체 92명중 42명에게서 가족력이 있었다. 증후군성 난청은 아니었으나 동반장애를 가진 경우는 4예 있었는데, 각각 홍체이색증, 뇌성마비, 소이증, 척추이상이었다.
상기 92명에 대한 connexin 26 유전자의 이상을 조사하였다. 발견된 유전자 이상을 보면 V27I는 동형접합체(homozygote)가 14개, 이형접합체(heterozygote)가 29개 였고, V37I는 동형접합체가 1개있었다. E114G는 동형접합체 10개, 이형접합체 4개가 있었고, 235 delC의 경우 동형접합체 4개, 이형접합체 1개로 고도 난청환자들의 4.9%에서 발견되었다. 235delC 유전자 이상이 발견된 선천성 고도난청자중 3명에서 난청의 가족력이 있었다(Table 2, Fig. 1).
정상인 10명에게서 시행한 유전자 이상 검사에서 V27I 동형접합체 4개 이형접합체 3개가 발견되었고 E114G는 동형접합체 2개, 이형접합체 3개가 있었다. 235delC 유전자이상은 정상인에서 발견되지 않았다(Table 3).

고     찰

선천성 난청은 매우 흔한 질환이며 이중 절반 이상이 유전적인 원인으로 생각된다. 이중 약 75%의 유전성 난청은 상염색체 열성유전의 형식으로 유전되며 20% 정도는 상염색체 우성유전의 형식으로, 그리고 나머지 5% 정도는 성염색체나 미토콘드리아에 연관된 유전형식으로 유전된다.5)
유전성 난청은 크게 두 가지 분류로 나뉠 수 있는데, 증후군성 난청과 비증후군성 난청이다. 증후군성 난청은 청각장애와 더불어 다른 임상적인 징후가 나타나는 것을 말하는데, 약 400종류 이상의 증후군들이 난청과 연관된 것으로 밝혀져 있으며,9) 난청이 다른 심각한 임상양상이 나타나기 전에 흔히 처음으로 호소하는 증상으로 나타나는 경우가 흔하다. 하지만 이들 증후군성 난청의 빈도는 유전성 난청의 약 25%이내이며 대부분의 유전성 난청은 비증후군성 난청으로 나타난다.1)
최초로 비증후군성 난청과 연관된 유전자가 보고된 것은 1988년으로 X 염색체의 장완에 연관된 perilymphatic gusher와 연관된 난청이었다.10)11) 그리고 최초로 규명된 상염색체와 연관된 유전자는 1992년 Costa Rica의 가족에게 있어서 5번 염색체의 장완에 관련된 것이었다.12) 그 후 약 40가지 정도의 유전자가 난청에 연관이 있다고 알려 졌으며 최근 유전자 분석방법에 의한 난청유전자의 연구가 발달함에 따라 해마다 많은 유전자들이 보고되고 있다.
비증후군성 상염색체 열성유전의 형식을 취하는 난청을 가진 유전자중 가장 흔히 관찰되는 것이 connexin 26을 encode하는 ‘gap junction protein bete 2(GJB2)’라고 불리우는 유전자이다.6-8) GJB2의 변이는 다양한 표현형을 가지는데, 동형접합체(homozygote)를 가진 열성유전의 형식이 흔하며, 드물지만 이형접합체(heterozygote)를 가진 우성유전의 형식도 나타나는데 대부분은 선천성 고도난청의 표현형을 나타낸다. 두곳의 연구집단에서 독립적으로 connexin 26 유전자의 변이에 대해서 최초로 발표하였다.13)14) 1997년 Kelsell 등14)은 Palmoplantar keratoderma(PPK)라는 피부질환과 난청을 갖는 가족의 유전자 분석을 통하여, 간극결합(gap-junction)을 이루는 단백질 connexin 26(GJB2)의 유전자 이상을 보고하였다. 이후 이 유전자에 대한 많은 연구들이 이루어졌으며, 1998년 Extivill 등7)은 50% 이상의 상염색체 열성유전에 의한 난청의 원인이 바로 이 GJB2의 이상에서 기인된 것임을 보고하였다. 이러한 connexin 26은 13번째 염색체 장완의 12번째 locus에 위치한 유전자에 의해 형성되는 것으로 알려져 있다. connexin이 6개가 모여서 하나의 connexon이라고 불리우는 half-channel을 이루게 되는데, 이러한 connexon 2개가 모여서 하나의 완전한 세포사이의 channel인 간극결합(gap-junction)을 이루게 된다. 이러한 connexin의 분자구조적인 모양을 보면 4개의 transmembrane domain이 있으며, 1개의 세포내 고리, 2개의 세포외 고리, 그리고 2개의 세포내 말단이 있다.6)
간극결합은 인접세포간의 직접적인 정보교환의 통로로서 일반적으로 비특이적, 수동적 확산에 의해 물질의 이동이 이루어지는 곳이다. 특히 내이에서는 간극결합이 K의 국소순환에 관여함으로써 청각기능 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.14) 이러한 K의 국소순환에 장애가 오면 난청을 유발하게 되는데, 특히 Connexin 26은 청각모세포(sensory hair cell) 주변의 상피세포층과 혈관조의 변연세포 주변의 연조직층에 많이 분포하여 중요한 역할을 함으로써, connexin 26 유전자 변이는 심각한 난청을 초래하게 된다.15)
여기서 주목할 만한 것은 connexin 26이 기능을 전혀 하지 못하더라도 난청 이외에 다른 임상양상은 나타나지 않는다는 점이다. GJB2 유전자는 다양한 조직에서 발현되므로 이는 다른 조직에서는 다른 종류의 connexin이 connexin 26의 기능을 대치해 줄 수 있으나 와우내에서는 connexin 26만이 존재한다는 것을 의미한다고 할 수 있겠다.
여러 가지 connexin 26 유전자의 변이 중 가장 흔히 보고된 유전자 변이는 연속된 G 6개중 하나가 없어진 35delG의 형태이다.7)14) 주로 이탈리아인과 스페인인을 대상으로 한 연구에서 85%의 돌연변이는 35번째 codon인 guanine이 손실되는 것(35delG)을 보고하였으며 그 보인자는 31명중에 1명 정도로 나타난다고 한다. 영국, 프랑스, 레바논, 지중해 연안과 호주, 뉴질랜드를 대상으로 한 연구에서 약 70%를 차지하는 주된 이상으로 확인되었다.8)13) 또한 167delT의 경우 New York의 유태인에 있어서는 35delG보다 더 흔히 나타나는 것으로 되어 있으며16) Q124X,17) Val84Met, Val95 Met, Ser113Pro 등6) 다른 형태의 변이가 계속 발견되고 있다. 또한 일본에서는 235delC의 형태의 변이가 발견되었다. 국내의 보고에 의하면 선천성 난청환자에서 외국과는 달리 35delG 변이형태는 드물고 235delC, E114G 등이 발견되어 유럽과는 다르지만 일본과 유사한 인종간의 특이성이 관찰되었다.18) 본 연구에서도 앞의 일본이나 국내의 연구와 마찬가지로 235delC의 경우가 가장 흔하게 나타났으며 35delG의 형태의 변이는 발견되지 않았다. 이러한 사실은 connexin 26의 변이가 지역별, 종족별로 차이가 있음을 의미한다.
하지만 모든 connexin 26의 유전자 변이가 난청을 의미하는 것은 아니다. 본 연구에서 나타난 유전자 변이중 V27I와 V37I는 missense mutation으로 다형태성(polymorphism)을 나타내는 것으로 connexin 26의 기능장애를 일으키지 않는 것으로 나타났다.6) 또한 E114 G의 경우 역시 다형태성으로 생각되며 유전성 난청을 일으키지 않는 것으로 보고되었다.19) 하지만 235delC의 경우는 235번째 핵산인 cytosine이 손실이 되는 변이인데, 이로 인해서 connexin 26의 구조변이가 생기게 되며 81번째 아미노산에서 stop codon을 형성하게 되어 정상적인 connexin 26 단백질이 아닌 80의 아미노산만으로 구성된 비정상적인 connexin 26 단백질만을 형성하게 되어 간극결합의 기능을 하지 못하게 된다.20)21)
앞서 논하였듯이 많은 유전자들이 난청의 원인으로 여겨지고 있으나 종류가 매우 다양하게 나타나 선별검사로서는 적당하지 못하다. 하지만 GJB2에 있어서의 변이는 현재로서 유전자 선별검사를 하기에 적절한 정도로 충분히 많은 경우에서 나타난다. 비록 가장 흔한 변이형태인 35delG와 167delT에 한하지만 현재 서구의 유전자연구소에서 GJB2 유전자의 변이에 대한 검사를 임상적으로 적용하고 있다. 앞으로 난청유전자 “chip”을 개발한다는가 하는 유전자기술의 발달과 난청 유전자에 대한 좀 더 자세한 검사가 가능할 것이다. 이러한 정보는 한 개인에게 있어서 난청의 정확한 원인을 밝힐 수 있게 해 줄 것이며 부부사이에 난청이 있는 아이를 출산한 경우, 다시 생길 수 있는 가능성을 예측할 수 있는 등 유전상담에 있어서도 많은 도움을 줄 수 있을 것이다. 

결     론

92명의 선천성 고도 난청자를 대상으로 connexin 26 유전자 변이를 조사하였다. 그 결과 한국과 일본 등에서 가장 흔한 변이형태로 보고되고 있는 235delC의 형태가 선천성 고도난청환자의 4.9%에서 발견되었으며 정상인에서는 발견되지 않았다. 서구에서 가장 흔한 변이형태로 보고되고있는 35delG의 형태는 발견되지 않았다. 선천성 고도난청에서의 connexin 26 유전자 변이는 지역별, 종족별 차이가 있는 것으로 보이며, 한국의 경우 235delG의 형태가 가장 많음을 알 수 있었고, 향후 국내 유전성 난청 환자의 진단 및 유전상담에 중요한 자료가 될 것이라고 생각되는 바이다. 


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