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Noise and Hearing conservation
Korean Journal of Audiology 2009;13(3):201-205.
Mechanisms of the Prevention of Noise-Induced Hearing Loss
Woo Seok Kang, Jong Woo Chung
Department of Otolaryngology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
소음성 난청의 예방기전
강우석, 정종우
울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실

Address for correspondence : Jong Woo Chung, MD Department of Otolaryngology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea
Tel: +82-2-3010-3718, Fax: +82-2-489-2773, E-mail : jwchung@amc.seoul.kr


서     론

소음이란 원치 않는 대단히 큰 소리를 말한다. 현대사회가 복잡해지고 기계문명이 발달함에 따라 시끄러운 소음은 일상생활 주변에서도 증가하였다. 소음은 소음성 난청을 유발할 뿐만 아니라, 혈압이 올라가고 수면부족을 일으키고, 뇌의 화학반응에 변화를 일으키고 맥박을 빠르게 한다.1) 이 밖에도 시끄러운 환경이 소아의 성장장애와 학업장애를 일으킬 수 있다고 알려져 있으며, 공항 주변과 같은 시끄러운 환경에서 생활하는 아이들에서 독서능력이 떨어진다는 보고도 있다.2) 이처럼 소음성 난청은 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치기 때문에 주요한 질환으로 대두되고 있다. 소음이 일상 생활에 항상 있기 때문에 성별, 연령에 관계없이 모든 사람들이 소음성 난청에 이환될 수 있다.
소음성 난청은 이비인후과 영역에서 음향외상으로 인한 내이의 장애에 속하게 된다. 이런 음향 외상은 폭발음 등과 같은 강력한 음자극에 단시간 노출되었을 때 부분적 또는 완전한 감각신경성 청력 손실을 초래한다. 소음 노출 후 휴식기간을 가지면 청력이 회복되는 가역성 청력손실을 일시적 역치변동(temporary threshold shift: TTS), 소음에 노출된 후 회복되지 않는 비가역적인 감각신경성 청력 손실을 영구적 역치변동(permanent threshold shift: PTS)이라고 하며 이를 소음성 난청이라고 말하기도 한다. 최근 생활 환경의 소음이 증가하고 특히 작업장에서 소음이 문제가 되고 있어 작업장 소음에 의한 소음성 난청을 직업성 난청이라고 따로 구별하여 부르기도 한다.

소음성 난청의 발생기전

소음성 난청은 코르티기 내의 유모세포가 파괴되어 발생한다. 큰 소음에 지속적으로 노출되면 높은 주파수를 담당하는 유모세포가 손상된다. 이후에 소음에 추가적으로 계속 노출되면 낮은 주파수를 담당하는 유모세포까지 손상되게 된다. 통상적으로 사람은 16,000개의 유모세포를 가지고 태어나는데, 이 중 30
~50%가 손상되어도 청력검사에서는 나타나지 않을 수 있다.2) 즉, 소음에 의해 충분한 수의 유모세포가 파괴되어 청력감소를 인지하게 될 때까지 유모세포의 손상이 진행될 수 있다. 
경한 형태에 있어서의 소음자극은 외유모세포의 stereocilia의 가는 뿌리의 손상을 유발하는 것으로 여겨지며 회복이 가능하다.3) 하지만 소리의 압력이 더욱 강해졌을 때, stereocilia가 부러지고 외유모세포에 있는 actin filament의 depolymerization이 생긴다.3,4) 이러한 경우 tip link가 깨지고 신호전달 과정이 방해 받을 수 있다.5) 지속적인 소음자극은 stereocila들을 손상된 채로 방치하게 되고 결국 하나의 거대한 stereocilia로 엉겨붙어 남게 된다. 생화학적인 변화에 있어 세포체들의 변화는 결국 apoptotic death로 이어지게 된다. 주변의 지지세포들은 유모세포들이 소실된 자리에 성긴 lamina형태로 채워지게 된다.6)
이러한 소음자극에 의한 세포들의 형태학적, 생화학적인 변화는 기전은 두 개의 커다란 분류로 나누어 볼 수 있는데 1) 강한 음압에 의해 유모세포에 있는 세포 골격이 직접적으로 손상을 받는 경우와 2) 물리적인 자극에 의해 세포들의 대사활동이 늘어나면서 변하는 경우이다. 예전에는 소음에 의해 유모세포와 코르티기의 지지구조가 기계적으로 파괴되어 소음성 난청이 생기는 것으로 생각되었으나, 최근에는 이와 더불어 소음에 의해 대사활동이 강하게 유발되면서 유리기(free radical)가 형성되어 와우의 혈류를 감소시키고, 흥분독성 신경부종(excitotoxic neural swelling)을 유발하고, 코르티기의 세포괴사(necrosis) 및 세포자멸사(apoptosis)를 유발한다고 알려져 있다(Fig. 1).7)
즉, oxidative metabolism의 항진은 oxidative stress로 이어지게 되고 결국 활성산소종(reactive oxygen species: ROS)이 나오게 되는데,8,9) 이런 기전은 활성산소종들이 소음노출 후에 내강의 연접세포들에서의 발현되는 것에 지지된다.10) 그리고 활성산소종 형성의 증거들이 cochlear perfusates에서 측정되었다.11) 소음에 의해 산소유리기가 형성됨은 Ohinata 등12)에 의해 보고되었으며 이들은 조직과 와우에 있어 국소적인 산화물들을 밝혀냈다. 
와우 조직에 있어서의 항산화작용에 대한 연구들은 소음성 난청에 있어 활성산소종 체계가 관여함을 다시 한번 확인해 주고 있다. 유리기를 중화시키고, 활성산소종 혹은 활성질소종(RNS)에 관여하는 주된 세포 내 항산화 경로에는 glutathione(GSH)이 포함된다. 큰 소음이 GSH를 감소시키고 내이 내에 oxidized glutathione이 감소하게 되어 ROS나 RNS에 의한 세포 손상을 일으키게 된다.13) GSH는 glutathione peroxidase와 반응하여 이것이 항산화제로 작용하는 GSH의 역할을 촉매한다. 한편 glutathione의 합성을 방해하는 buthionine sulfoximine(BSO)을 기니픽에 주게 되면 강한 소리에 노출된 후 일어나는 손상을 배가시키는 것으로 알려져 있다.13) 
이와 반대로 GSH의 빠른 회복을 도와주는 2-oxothiazolidine-4-carboxylate(OTC)를 주게 되면 소음에 대한 손상이 줄어든다.13)

소음성 난청의 예방

소음성 난청의 가장 손쉬운 예방법은 소음으로부터의 회피이다.
우리 나라에서는 작업장의 소음수준을 법적으로 규제하여 노동부고시로 정하고 있는데, 노동부에서 정한 소음의 허용기준은 Table 1, 2와 같다. Table에서 알 수 있듯이 우리 나라에서는 8시간에 대한 허용기준치가 90 dB이다. 이 허용기준치는 대부분의 노동자가 8시간 이하 소음에서 작업한다면 난청이 생기지 않는다는 기준이다. 하루 근무시간이 8시간이 넘는 작업장에서는 이 기준치도 낮게 정하게 되어 있다. 예를 들어 작업장 소음이 95 dB이라면 하루 노출시간이 4시간을 넘어서는 안 되게 되어 있다. 외국의 기준은 85 dB로 좀 더 낮은 편이다.
한편, 세계보건기구(WHO)에서 발표한 바에 따르면, 75 dB 이하에서는 청력손실이 없다라고 말하고 있다. 그리고 85 dB 이상에서는 항상 난청의 위험은 있다고 한다.
최근에 MP3 같은 휴대용 음악 재생기가 널리 보급되면서 청소년들이 소음에 노출되는 빈도가 높아졌다. 105 dB 의 강도로 1시간 동안 듣게 되면 80 dB에서 8시간 동안 노출되는 것과 같은 효과를 일으킨다. 일반적인 음악 감상자의 경우 보통 75에서 105 dB 사이의 음악을 듣는다고 알려져 있다.14) 이 밖에 최근 조사에 의하면 나이트 클럽에서 소음 강도가 104에서 112 dB로 조사되었다.15)
귀마개나 헤드셋 등의 청력보호장구를 착용하여 소음성 난청을 예방하는 전통적인 방법은 어느 정도 효과가 있다. 하지만 130
~140 dB을 넘는 강도의 소음에는 불충분하다. 최근에는 소음성 난청을 감소시켜주는 약물이 연구되고 있으나 아직까지 소음성 난청을 감소시키거나 예방하는 FDA가 승인한 약물은 아직 없다. 최근 여러 연구자들이 소음성 난청이 발생하는 기전을 바탕으로 난청의 정도를 감소시키는 약물에 대해 연구를 진행하고 있다.

Anti-Ros therapeutics

Allopurinol
Xanthine oxidase의 inhibitor 및 free radical의 scavenger로 작용하는 hypoxanthine analogue이다. Allopurinol은 gout와 항암치료로 발생한 hyperuracemia에 대한 치료제이다. 동물실험에서 90 dB의 지속적인 소음을 주기 전부터 고용량의 allopurinol(50 mg/kg)을 정주하면 소음 노출이 끝난 후 청력손실을 감소시켜주지만 TTS에만 효과가 있었다.16)

N-acetylcysteine(NAC)
NAC은 진해제로 사용되며 acetaminophen의 과용 시 발생한 급성 간독성 시에 사용된다. NAC는 동물 실험에서 주된 세포 항산화제인 GSH를 증가시킨다고 밝혀졌다.17) 또한 ROS와 유리기의 scavenger로 직접 작용하고 세포사망을 억제한다.18) Ohinata 등8)과 Kopke 등18)은 각각 소음에 노출된 기니픽과 chinchilla에서 PTS 감소에 효과가 있음을 보였다. 하지만 Kramer 등19)은 사람에서 TTS에 효과가 없다고 하였다. 

Ebselen
Ebselen은 미토콘드리아로부터 cytochrome c 분비를 감소시켜 지질 과산화(lipid peroxidation) 동안에 핵의 손상을 줄인다. Ebselen은 촉매로 작용하고 반응하는 동안에 소모되지 않기 때문에 낮은 용량이 소음성 난청을 줄이는 데 효과적이다.20) Yamasoba 등21)은 기니픽에서 ebselen이 소음 노출 후 TTS를 줄이는 데 효과가 있었다고 하였다. Kil 등22)은 rat에서 ebselen이 외유모세포의 급성 소실을 막아주고 stria vascularis의 급성 부종을 감소시켜준다고 하였다.

Cochlear blood flow
높은 강도의 소음에 노출되면 와우 내에 혈관의 지름이 줄어들고 혈류의 속도가 줄어들어 혈류가 감소된다.23,24) 소음에 의해 ROS가 발생하고 와우의 혈류가 감소하게 되면 소음성 난청이 발생하게 되는데 이때 혈관의 수축을 막아주는 혈관확장제(vasodilator)가 난청을 줄여줄 수 있다. 또한 혈장확장제(plasma expander)를 이용하면 혈액이 묽어져 수축된 혈관으로도 잘 흐르게 한다. 
Pentoxyfylline은 혈액을 유동적으로 만들어 준다. Latoni 등25)은 Pentoxyfylline을 정주하면 TTS를 줄여줌을 보였다. 한편 Angiotensin II blocker인 sarthran은 소음 노출 후 혈장에서 증가하여 혈관의 수축을 막아주는데, 특히 저음역에서 TTS를 감소시켜준다.26) 마그네슘은 혈관을 확장시키고, Ca++ channel의 투과성과 와우 유모세포 내로의 Ca++ 유입, glutamate의 분비를 조절한다.27)

Steroid
Glucocorticoid는 Ca++ channel의 조절과 Ca++ mobilization에 의해 세포를 보호한다. 조직과 세포의 종류에 따라 Glucocorticoid는 세포 내 Ca++를 억제하거나 증가시킨다.28,29) 와우 내에서 Glucocorticoid receptor는 stria vascularis, spiral ligament, spiral limbus, spiral ganglion에 존재하고, 코르티기에도 적지만 존재한다.30,31,32,33) 체내의 glucocorticoid는 하루 중에서 시간에 따라 혈중농도가 변하는 diurnal variation을 가지고 있다. 그러므로 마우스에서 혈중 농도가 높을 때 소음노출에 대해 더 저항을 가지며34) 프레드니졸론을 경구투여하여 혈중 corticosterone 농도를 높였을 때에도 소음노출에 대해 청력의 손상이 적었다. 또한 Dexametha-sone을 기니픽 와우 내로 주입하면 소음으로부터 유모세포를 보호하고 청력을 보호한다.35,36)

Dietary supplements
음식에 포함된 비타민이 소음성 난청에 영향을 미치는지에 대한 연구들이 진행되어 왔다. 보통 미량영양소(micronutrients) 단독으로 치료에 사용할 경우 소음 노출 전 수일에서 수주 전에 복용하기 시작하여야 임상적으로 의미 있는 결과를 얻을 수 있다. Hou 등37)은 기니픽에서 비타민 E를 소음 노출 3일 전에 시작하여 소음성 난청에 효과가 있음을 보였고, Ahn 등38)은 비타민 A를 소음 노출 2일 전에 시작하여 효과가 있음을 보였다. 실제에서는 소음 노출 전에 복용을 시작하기가 어렵다. 소음 노출 후 2, 3일 이내에 비타민 A 또는 salicylate, trolox 등39,40)을 투여하였을 때 난청을 약화시킬 수 있음이 보고되었다.
그밖에 현재까지 소음성 난청의 기전을 이용하여 예방적 약제의 연구가 Table 3과 같이 많이 이루어지고 있다.41)

결     론

소음성 난청의 가장 확실한 예방법은 큰 강도의 소음을 회피하는 것이고, 소음에의 노출을 피할 수 없다면 청력보호장구를 착용하여 노출되는 소음의 강도를 최대한 감소시켜야 한다. 또한 최근에 비타민 등의 미량영양소를 미리 복용하여 소음 노출 전에 복용하면 소음성 난청을 줄일 수 있음이 동물 실험에서 밝혀졌다.
소음성 난청의 가장 기본적인 치료는 안정과 함께 소음 환경에서 벗어나는 것이다. 소음성 난청의 치료제로 FDA에서 승인한 치료제는 아직 없다. 강한 소음이 와우에서 유리기를 증가시키고 이 유리기가 유모세포에 독성을 미치는 것으로 알려져 있는데, 이러한 지식을 바탕으로 항산화제를 이용하여 소음성 난청을 치료하려는 연구가 다수 진행되고 있다. 
소음성 난청의 발생 및 진행 정도는 개인적인 감수성에 따라 차이가 있는데, 이를 예측할 수 있는 정확한 방법은 아직 없다. 소음성 난청을 예방하고 치료하는 약이 개발된다면 상당한 의료비 절감뿐만 아니라 소음성 난청 환자들의 삶의 질에도 커다란 영향을 미칠 것이다.


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