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Phamacology,
Korean Journal of Audiology 2009;13(1):42-46.
Effect of Intratympanic Dexamethasone Injection Concomitantly Added to Combined Systemic Therapy in Patients with Severe to Profound Type Sudden Hearing Loss
Chang Il Cho1, Jin Kim1, Won-Sang Lee1, Ho-Ryun Won2, Hyun-Jin Lee2, In Seok Moon2
1Department of Otorhinolaryngology, Yonsei University College of Medicine, Seoul
2Department of Otorhinolaryngology-Head Neck Surgery, College of Medicine, Chung-Ang University, Seoul, Korea
고도 및 농형 돌발성 난청 환자에서 복합요법에 동시에 추가하여 시행한 고실내 덱사메타손 주입술의 효과
조창일1, 김 진1, 이원상1, 원호륜2, 이현진2, 문인석2
1연세대학교 의과대학 이비인후과학교실
2중앙대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
Abstract

Background and Objectives
Background and Objectives
To evaluate the therapeutic effect of intratympanic dexamethasone injection (ITDI) concomitantly added to combination therapy including systemic steroids in patients with severe to profound type idiopathic sudden sensorineural hearing loss (SNHL).



Subjects and Methods
A prospective study. A total of 69 patients diagnosed with idiopathic sudden SNHL of a severe to profound level of hearing loss were divided into two groups: the ITDI group (n=33) and control group (n=36). Pre-treatment and final post-treatment pure tone audiograms (PTAs) were analyzed and hearing improvement was assessed using Siegel's criteria. 



Results
Before treatment, the average PTA threshold was 91.2 dB in the ITDI group and 92.1 dB in the control group. Overall, 69.7% in the ITDI group and 69.4% in the control group showed some 'recovery' after treatment. The average improvement of pure tone thresholds was 36.4 dB in the ITDI group and 36.5 dB in the control group. According to Siegel's criteria, there was no statistically significant difference in the rate of hearing improvement. No tympanic perforation or infection was noted in any patients of the ITDI group. 



Conclusions
The addition of ITDI to combined systemic steroids did not result in significant improvements in the treatment of severe to profound idiopathic sudden SNHL.

Keywords: Sudden hearing loss;Dexamethasone;Tympanum;Injection.

Address for correspondence : In Seok Moon, MD Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Chung-Ang University, 224-1 Heukseok-dong, Dongjak-gu, Seoul 156-755, Korea
Tel : +82-2-6299-1781, Fax : +82-2-825-1765, E-mail : ismoon@caumc.or.kr


서     론

  
돌발성 난청은 청력의 갑작스러운 소실을 초래하는 질환으로, 3일 이내에 연속적인 3개 이상의 주파수대역에서 30 dB 이상의 감각신경성 난청이 유발될 때로 정의되며,1,2,3) 코티씨 기관의 손상이 주된 병리 소견으로 알려져 있고 청각신경의 손상에 의한 경우도 보고되었다.4) 특발성 돌발성 난청의 치료에는 이견이 있으나 현재까지 전신적 스테로이드 투여 요법이 치료의 근간을 이루고 있다.5) 내이미로와 혈관 사이에 장벽(blood-labyrinthine barrier)이 존재함을 주장되었으며6,7) 약동학 실험 결과 스테로이드의 경구 또는 정맥내 투여에 비해 고실내 주입이 내이미로 내부의 스테로이드를 고농도로 유지할 수 있음이 알려졌다.8,9) 이러한 연구 결과에 기반하여 근래 외림프내 스테로이드 농도를 더 높이기 위한 방법으로 고실 경로를 통한 스테로이드 국소 주입법이 대두되었고 특히 돌발성 난청 환자 중 전신적 스테로이드 투여에 반응을 보이지 않거나 전신적 투여를 할 수 없는 경우 고실내 스테로이드 주입술이 효과가 있음이 보고되었다.10,11,12,13) 비록 돌발성 난청이 정확한 병리 기전과 원인이 밝혀지지 않은 질환이나 돌발성 난청의 병리 조직학적 소견과 내이미로-혈관 장벽의 존재를 고려하면 질환의 초기에 전신적 스테로이드 투여를 포함한 복합요법에 고실내 스테로이드 주입술을 추가할 경우 치료 효과가 향상될 것이라는 가정이 가능하다. 이러한 가정하에 소수의 연구 결과가 보고되어 있으나,14,15) 그 치료 효과에 대해서는 이견이 있다. 저자들은 돌발성 난청 환자 중 고도 및 농형 환자들을 대상으로 기존의 치료와 병행하여 고실내 스테로이드 주입술을 시행한 후 치료 효과를 분석해 보았다.

대상 및 방법

2006년 11월부터 2008년 2월까지 세브란스 병원에서 특발성 돌발성 난청 진단하에 입원 치료를 받았고 치료를 종결할 수 있었던 환자 중, 증상 발생 후 10일 이내에 내원하였고 내원 당시 청력 소실의 정도가 고도난청 또는 농인 환자 69명을 분석하였다. 돌발성 난청의 진단 기준은 순음청력검사상 환측의 골도청력역치가 반대측에 비해 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 8 kHz 중에서 3개 주파수 이상에서 30 dB이상 높을 때로 하였다. 골도와 기도의 순음평균역치는 500, 1 k, 2 k, 그리고 3 kHz의 청력 역치의 평균으로 구하였다. 문진, 이학적 검사, 순음청력검사, 측두 자기공명영상촬영 등을 통하여 전음성 난청이 있는 경우, 청신경 종양이 있는 경우, 타병원에서 이전에 약물치료를 받은 경우, 그리고 발병 후 10일 이상 경과되어 내원한 경우는 분석에서 제외하였다.
환자들은 연구기간에 따라 2007년 9월 이후 내원한 고실내 스테로이드 주입술 추가군(n=33)과 2007년 8월 이전 내원한 비추가군(n=36)으로 나누어 단일 맹검 시험법으로 치료를 실시하였다.

복합치료요법
모든 환자는 10일간의 입원치료를 원칙으로 하였고, 내원 24시간 이내에 경구용 스테로이드, heparin 정맥주사, 성상신경차단술 복합요법을 시행받았다.
경구 스테로이드는 prednisolon(Solondo
®, 5 mg/정, 유한양행) 60 mg을 5일간 경구 투여한 뒤 그 후 5일간에 걸쳐 서서히 감량(tapering)하였고 항응고제 요법으로 heparin을 입원 1일째 10,000 U를 투여한 후 혈액응고 검사를 시행하여 안정성을 판단하고 하루 10,000 U를 10일간 정맥 주사하였다. 성상신경 차단술은 본원 통증치료실에 의뢰하여 입원 당일부터 1일 1회씩 10일간 시행하였다. 시술은 환자를 앙와위 상태에서 어깨 부위를 가볍게 높여 주어 경부를 신전시킨 후, 제 6경추 횡돌기의 전결절을 손가락으로 촉지하여 그 방향으로 23 gauge 바늘이 달린 10 cc 주사기를 찔러 넣어 1% mepivacaine을 약 8 cc 정도 주입하였다.

고실내 스테로이드 주사법
고실내 스테로이드 주입 추가군에서는 내원 48시간 이내에 고실내 덱사메타손(dexamethasone) 주입을 6일 동안 1일 1회씩 시행하였다. 
고실내 덱사메타손 투여는 다음과 같은 방법으로 시행하였다. 먼저 환자를 앙와위로 하고 머리를 거상하여 반대측으로 돌리게 하였다. 고막에 lidocaine cream(EMLA(r))을 바르고 10분간 기다린 후 25 gauge의 척추침을 이용하여 고막의 전하방을 천자한 후 0.3
~0.4 mL의 dexamethasone(제일제약, 5 mg/mL)을 천천히 투여하였다. 이후 머리의 자세를 그대로 한 채 30분간 유지하고 침을 삼키지 않도록 하여 정원창막이 가능한 한 오랫동안 투입된 약물과 접촉할 수 있도록 하였다.

치료효과 분석 및 통계
치료 전과 치료 시작 후 최소 1개월 이상 추적 관찰하여 순음청력 검사를 실시하였다. 최종 순음청력 검사 결과를 이용하여 Siegel's criteria(Table 1)에 따라 회복 정도를 판정하였다. 통계학적 분석은 paired t test와 Fisher's exact test를 사용하여 실시하였고 유의수준이 0.05 이하인 경우를 의미 있는 것으로 판정하였다. 

결     과

대상 환자는 남자 39명, 여자 30명이었고, 연령은 14세부터 79세(평균연령 51.4세)였고, 이환된 귀의 측별로는 우측 30명, 좌측 39명이었다. 발병시부터 내원까지 소요된 기간은 평균 3.1일이었으며 추적 관찰 기간은 1개월에서 6개월까지로 평균 추적 관찰기간은 2.7개월이었다. 고실내 스테로이드 주입술 추가군과 비추가군의 환자 특성에는 차이가 없었다(Table 2).
고실내 주입술을 시행한 군의 내원시 초기 청력은 91.2±17.5 dB이며 시행하지 않은 군의 내원시 초기 청력은 92.1±16.9 dB로 두 군사이에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.83)(Table 2).
치료 후 최종청력은 고실내 스테로이드 주입 추가군은 33명 중 23명이(69.4%) 호전을 보였고 비추가군에서는 36명 중 25명이(69.7%) 청력의 회복을 보여서 두 군간의 통계학적 차이는 없었다(p=0.79). 평균 순음청력의 변화를 보면 고실내 스테로이드 주입술 추가군은 치료 전에 비해 치료 후 평균 36.4±24.2 dB의 증진이 있었고 비추가군에서는 36.5±25.5 dB의 증진이 있어서 호전의 정도 역시 차이가 없었다(p=0.92)(Table 3).
호전을 보인 환자들을 대상으로 청력의 회복시기를16) 분석해 본 결과 회복 시기에도 차이가 없었다(Fig. 1). 
대상을 고도 및 농형 난청 환자군으로 나누어 결과를 비교해 보았다.
고도 난청 환자들에 있어 고실내 스테로이드 주입 추가군은 66.7%의 환자에서 호전을 보였고 비추가군에서는 73.7%의 환자에서 청력의 회복을 보여서 두 군간의 통계학적 차이는 없었다(p=0.64)(Table 4). 
농형 난청 환자군에서 고실내 스테로이드 주입 추가군은 83.3%의 환자에서 호전을 보였고 비추가군에서는 64.7%의 환자에서 청력의 회복을 보여서 추가군에서 약간 높은 회복률을 나타났으나 통계학적 의의는 없었다(p=0.06)(Table 5). 

고     찰

돌발성 난청은 바이러스 감염, 내이 순환장애, 내이막 파열을 포함해 외림프누공, 자가면역질환, 종양 등의 다양한 원인이 제안되고 있으나 대부분 원인을 밝히기 어려우며, 치료법으로는 내이의 염증을 최소화하여 유모세포의 손상을 막고자 하는 항염증 치료와 혈류개선을 위한 약물 치료 및 기타 복합요법이 알려져 있다.3,17,18) 대표적으로 돌발성 난청의 치료에 가장 널리 사용되는 약물인 스테로이드는 내이에서의 항염증 작용과 cyclic AMP의 지방분해작용을 촉진시킴으로써 부종 및 섬유소 침착의 방지, 대식세포의 이동 및 활성을 억제하고 교원조직의 생성을 억제하는 기전으로 내이 손상을 방지하여 청력회복을 촉진시키는 것으로 추정되나10,15,19) 그 정확한 기전 및 효과에는 아직까지 통일된 견해가 없다. 
비록 돌발성 난청이 정확한 병리 기전과 원인이 밝혀지지 않은 질환이며 그 치료방법 또한 여러가지 이견이 있는 상황이나, 병리 조직학적 소견과 내이미로-혈관 장벽의 존재, 그리고 현재까지 보고된 스테로이드의 효과를 고려할 때 내이로의 스테로이드 유입 농도를 보다 높임으로써 치료효과의 향상을 가져올 수 있다고 사료된다. 이러한 가정하에 근래 여러 동물 실험 결과를 토대로 한 고실내 스테로이드 주입술이 새로운 약물 투여법으로 대두 되었고,8,9) 고실내 스테로이드 주입술이 돌발성 난청의 구제 요법으로서 효과가 있음이 여러 임상 연구를 통해 보고되었다.10,11,12,13)
Parnes 등9)은 기니픽을 대상으로 경구, 정맥 및 고실내로의 스테로이드 투여를 실시하고 내이 외림프액에서의 농도를 측정한 결과 고실내 투여시 가장 높은 농도를 관찰하였으며, 하이드로코티손(hydrocortisone), 메칠프레드니솔론(methylprednisolone), 덱사메타손을 비교하였을 때 메칠프레드니솔론이 가장 높은 농도와 가장 긴 반감기를 가진다고 보고하였다. Park 등10)은 복합약물요법에 추가로 실시한 메칠프레드니솔론과 덱사메타손의 고실내 주입효과를 비교하여 대상 환자들의 청력 호전률이 메칠프레드니솔론 투여군에서 덱사메타손 투여군에 비해 의미 있게 높음을 보고한 반면, 메칠프레드니솔론 투여군에서 덱사메타손 투여군에 비해 주사시 의미 있게 이통의 정도가 심한 것을 보고하였다.
본 연구에서는 기존의 연구 결과를 토대로 초기에 내원한 모든 돌발성 난청 환자를 대상으로 복합요법에 추가하여 메칠프레드니솔론 고실내 주입법을 계획하였으나 예비 연구(preliminary study)에서 발생한 몇 가지 문제점으로 인하여 계획을 수정하였다. 첫째, 돌발성 난청 환자일지라도 그 청력 소실 정도가 경미할 경우, 치료 도중 환자가 임의로 내원을 중단하거나 약물 치료 시작 초기에 청력 호전이 시작되어 고실내 스테로이드 주입술을 추가할 필요가 없었던 경우가 수차례 있었다. 둘째 메칠프레드니솔론 주입시 작열감이 심하여 치료도중 환자가 임의로 치료를 중단하는 일이 수차례 발생하였다.
이러한 이유에 의해 정형화된 전향적 연구를 위해 본 연구에서는 고도 및 농형 돌발성 난청자들만을 대상으로 전신적 복합약물요법에 덱사메타손 고실내 주입을 추가하였으며 8시간 정도인 약물의 반감기를9) 고려하여 기존의 여러 문헌에서 보고하였던 2주간 4회 또는 3주간 6회 시행요법이 아닌 고실내 덱사메타손 주입을 1주간 6회 시행하였고 비추가군과 비교하여 보았다.
고실내 덱사메타손 주입 추가군과 비추가군간의 치료 후 최종 청력에서 호전의 정도 차이는 없었으며(Table 3), 회복 기간에서도 차이가 없었다(Fig. 1). 이는 고도 및 농형 돌발성 난청에 따라 나누어 비교해 보았을 때도 마찬가지로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 4, 5). 두 군간의 전신적 질환의 유무, 치료 전 청력 소실의 정도, 어지럼증 동반 유무 등의 예후 인자에 차이가 없었던 점을 고려하면(Table 2) 일차 치료로서 전신 복합요법에 덱사메타손 고실내 주입을 추가하는 것은 청력개선에 도움이 되지 않는다고 사료된다.
Kim 등15)은 돌발성 난청의 일차치료로 덱사메타손 고실내 주입을 전신요법에 추가하였고 청력개선의 효과가 있다고 보고하였다. 또한 고실내 주입술을 추가한 군에서 주입 간격에 따라 기존에 많이 보고 되었던 3주간 6회 고실내 주입과 1주간 6회 고실내 주입의 치료효과를 분석한 결과, 두 주입술 간의 청력 개선 효과는 통계적으로 차이가 없었다고 보고하였고, 1주 6회 주입술을 시행했을때 고막 치유가 이루어지지 않은 경우가 더 많아 합병증 발생률은 더 높다고 보고하였다. 
본 연구에서는 내이내 스테로이드 농도를 지속적으로 고농도로 유지하기 위하여 1주 6회 덱사메타손 주입술을 복합요법에 동시에 추가하였는데 추가하지 않은 군과 청력의 회복 정도에 별다른 차이가 없었다. 이는 일차치료로써 고실내 주입술을 전신요법에 추가하여 유의한 개선효과를 보고한 Park 등10) 또는 Kim 등15)의 보고와는 상반되나 Ahn 등14)의 보고와는 같은 결과를 나타내었다. Ahn 등14)은 국소적으로 스테로이드를 투여하여 내이내 농도를 높이는 것이 내이 전체의 면역반응을 예방하지는 못하며 또한 청각신경 병변등 좀 더 중추성 병변에 의해 발생하는 돌발성 난청에 대한 효과도 적기 때문으로 분석하였다.
본 연구에서는 Ahn 등14)의 연구에 비해 좀 더 지속적으로 내이내 스테로이드 농도를 고농도로 유지하기 위해 1주내 6회 고실내 주입술을 시행하였으나 마찬가지로 청력개선의 효과가 없는 것으로 결과가 나타났다.
이러한 결과가 나온 원인은 다음과 같이 사료된다. 첫째, 국소 주입이 내이 전체의 면역반응을 예방하지는 못하며 또한 청각신경 병변 등으로 인한 돌발성 난청에 대한 효과도 적기 때문이며,14) 둘째, 기존의 몇몇 보고들에서도 언급되었듯이 구제요법으로서의 고실내 스테로이드 주입술의 치료결과에 지연 회복률이 포함되어 과대평가되었을 수 있다.16,20) 셋째, 기전은 알 수 없으나 고실내 스테로이드 주입술이 구제요법이 아닌 일차 치료로는 큰 의미가 없을 가능성,14) 그리고 마지막으로 국소적 스테로이드 주입시 지속적으로 고농도를 유지하는 것보다 충격요법(pulse therapy)이 효과가 더 좋을 가능성 등이 있다.
이러한 여러 의문점을 해결하기 위해서 첫째, 돌발성 난청환자에서 스테로이드 고실내 주입술을 구제요법으로 시행하는 것과 일차 치료 사용하는 것 사이의 효과비교 연구와 둘째, 고실내 스테로이드 주입술을 지속요법과 충격요법으로 실시할 때의 효과 비교에 대한 연구가 필요할 것이다. 셋째, 구제요법으로써 스테로이드를 고실내 국소 주입하는 방법과 전신적으로 재투여 하는 방법 간의 효과를 비교 연구해보아야 할 것이다.
본 연구에서 고실내 덱사메타손 주입 추가군과 비추가군에서 청력회복 정도의 통계학적 차이는 없었지만 농형 난청 환자군에서 비교적 좋은 결과를 보이는 것으로 보아 농형 환자에 국한해서는 일차 치료로써 고실내 주입술의 치료를 더 많은 수의 환자를 대상으로 연구해 볼 필요가 있겠다고 생각된다.

결     론

고도형 및 농형 돌발성 난청 환자에서 일차 치료로서 고실내 덱사메타손 주입을 추가하는 것은 청력 향상의 효과가 없다. 약물의 반감기를 고려한 1주 6회 고실내 주입술은 고실내 농도를 지속적으로 높일 수는 있으나 이러한 지속적 고농도유지가 청력개선에 더 많은 도움이 된다는 증거는 없다.


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